ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕДИАТОРА АНГИОГЕНЕЗА VEGF-A С ПАРАМЕТРАМИ МЕТАБОЛИЗМА ГЛУТАТИОНА И КЛИНИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ СИСТЕМНЫХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОРАЖЕНИЕМ СУСТАВОВ

Введение. При системных аутоиммунных заболеваниях с поражением суставов (САЗПС) происходят нарушения ангиогенеза, играющие ключевую роль в прогрессировании пролиферативного синовита и в развитии поражений внутренних органов. Избыточная продукция фактора роста эндотелия сосудов VEGF-А, основного медиатора ангиогенеза, приводит к усилению воспалительного процесса. Цель работы состояла в изучении взаимосвязи VEGF-A с показателями метаболизма глутатиона, активностью процесса и иммунного статуса при САЗПС.

Материал и методы. Были обследованы 58 пациентов с САЗПС. Группу сравнения составили 45 здоровых лиц. Анализировали основные клинические показатели и ревматоидный фактор (РФ). Для определения активности процесса рассчитывали индексы DAS28 для больных ревматоидным артритом (РА) и BASDAI для больных анкилозирующим спондилоартритом (АС). В эритроцитах определяли активности ферментов глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР), супероксиддисмутазы (СОД) и содержание GSH.

Результаты. При САЗПС более чем на 30 % повышен уровень сывороточного VEGF-А, а в эритроцитах в 2 раза снижена концентрация GSH, почти в 2 раза снижена активность ГПО и примерно на 20 % снижена активность ГР по сравнению с донорами. Выявлены корреляция уровня VEGF-A с активностью ГР (R=0,579; P=0,03) у больных РА с умеренной активностью процесса и отсутствие взаимосвязи этих параметров с активностью процесса при АС. Активность как ГПО, так и ГР у больных САЗПС с РФ была ниже более чем в 1,5 раза, а активность СОД – вдвое ниже контроля. Уровень VEGF-A в плазме крови определяли методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа.

Выводы. Увеличение уровня VEGF-A в плазме крови больных с САЗПС наиболее выражено у больных РА с умеренной активностью процесса и связано с наличием РФ. Взаимосвязь активности ГР и VEGF-А указывает на особую роль этого фермента в регуляции ангиогенеза при РА. 

1. Azizi G., Boghozian R., Mirshafiey A. The potential role of angiogenic factors in rheumatoid arthritis // Int. J. Rheum. Dis. – 2014. – Vol. 17, № 4. – Р. 369–383. Doi. – P. 10.1111/1756-185X.12280.

2. Jeon C. H., Ahn J. K., Chai J. Y. et al. Hypoxia appears at pre-arthritic stage and shows co-localization with early synovial inflammation in collagen induced arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. – 2008. – Vol. 26, № 4. – P. 646–648.

3. Lee Y., Kim J., Hong S. et al. Synovial proliferation differentially affects hypoxia in the joint cavities of rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients // Clin. Rheumatol. – 2007. – Vol. 26, № 12. – P. 2023–2029. Doi: 10.1007/ s10067-007-0605-2.

4. Zhen Yang, Yi Shen, Hisashi Oishi et al. Restoring oxidant signaling suppresses pro-arthritogenic T-cell effector functions in rheumatoid arthritis // Sci. Transl. Med. – 2016. – Vol. 8, № 331. – P. 331ra38. Doi: 10.1126/scitranslmed.aad7151.

5. Hua S. and Dias T. Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Target for Novel Therapies in Rheumatoid Arthritis // Front Pharmacol. – 2016. – Vol. 27, № 7. – P. 184. Doi: 10.3389/fphar.2016.00184.eCollection2016.

6. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. et al. Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis // Pharmacol Rev. – 2004. – Vol. 56, № 4. – P. 549–580. Doi: 10.1124/pr.56.4.3.

7. Galasso G., Schiekofer S., Sato K. et al. Impaired Angiogenesis in Glutathione Peroxidase-1– Deficient Mice Is Associated With Endothelial Progenitor Cell Dysfunction // Circ. Res. – 2006. –Vol. 98, № 2. – P. 254–261.

8. Thompson M., Mei Y., Weisbrod R. et al. Glutathione adducts on sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2-ATPase Cys-674 regulate endothelial cell calcium stores and angiogenic function as well as promote ischemic blood flow recovery // J. Biol. Chem. – 2014. – Vol. 289, № 29. – P. 19907–19916.

9. Maulik N. Redox signaling of angiogenesis // Antioxid. Redox Signal. – 2002. – № 4. – Р. 805–815.

10. Mohammed A. Abdelsaid, Azza B. El-Remessy S-glutathionylation of LMW-PTP regulates VEGF-mediated FAK activation and endothelial cell migration // J. Cell. Sci. – 2012. – № 125. – P. 4751–4760. Doi: 10.1242/jcs.103481.

11. Bir S. C., Shen X., Kavanagh T. J. et al. Control of angiogenesis dictated by picomolar superoxide levels // Free Radic. Biol. Med. – 2013. – Vol. 63. – P. 135–142. Doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.015.

12. Nita M., Grzybowski A. The Role of the Reactive Oxygen Species and Oxidative Stress in the Pathomechanism of the Age-Related Ocular Diseases and Other Pathologies of the Anterior and Posterior Eye Segments in Adults // Oxid Med Cell Longev. – 2016. – Vol. 2016. – P. 316–473.

13. Mieyal J. J., Chock P. B. Posttranslational modification of cysteine in redox signaling and oxidative stress: Focus on s-glutathionylation. Antioxid Redox Signal. – 2012. – Vol. 16, № 6. – P. 471–475.

14. Gallogly M. M., Mieyal J. J. Mechanisms of reversible protein glutathionylation in redox signaling and oxidative stress // Curr. Opin. Pharmacol. – 2007. – Vol. 7, № 4. – P. 381– 391. Epub 2007 Jul 26. Doi: 10.1016/j.coph.2007.06.003.

15. Alexandrova L. A., Mironova J. A., Agafonova U. I. et al. Glutathione metabolism of erythrocytes in the paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Regional blood circulation and microcirculation. – 2015. – Vol. 14, № 4. – P. 60–65.

16. Perricone C., Carolis C. D. and Perricone R. Glutathione: A key player in autoimmunity // Autoimmunity Reviews. – 2009. – Vol. 8. – P. 697–701.

17. Datta S., Kundu S., Ghosh P. et al. Correlation of oxidant status with oxidative tissue damage in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol. – 2014. – Vol. 33, № 11. – P. 1557–1564. Doi: 10.1007/s10067-014-2597-z.

18. Watanabe Y., Cohen R. A., Matsui R. Redox Regulation of Ischemic Angiogenesis- Another Aspect of Reactive Oxygen Species // Circ. J. – 2016. – Vol. 80, № 6. – P. 1278–1284. Doi: 10.1253/circj.CJ-16-0317. Epub 2016 May 6.

19. Kundu S., Ghosh P., Datta S. et al. Oxidative stress as a potential biomarker for determining disease activity in patients with rheumatoid arthritis // Free Radic. Res. – 2012. – Vol. 46, № 12. – P. 1482–1489. Doi: 10.3109/10715762.2012.727991.

20. Mateen S., Moin S., Khan A. Q. et al. Increased reactive oxygen species formation and oxidative stress in rheumatoid arthritis // PLOS ONE. – 2016. – Vol. 11, № 4. – P. e0152925. Doi: 10.1371/journal.pone.0152925.

21. Hassan M. Q., Hadi R. A., Al-Rawi Z. S. et al. The glutathione defense system in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // J. Appl. Toxicol. – 2001. – Vol. 21. – P. 69–73.