Стратификация рисков смерти и трансформации в острый миелоидный лейкоз у пациентов с миелодиспластическим синдромом на основе оценки патогенности мутаций в гене TP53

Введение. Миелодиспластические синдромы (МДС) неоднородны по своей морфологии, клиническим характеристикам, выживаемости пациентов и вероятности трансформации: наличие мутации TP53 при МДС коррелирует с более высокой категорией риска, резистентностью к терапии, быстрой трансформацией и неблагоприятным исходом. Однако в настоящее время мало внимания уделяется степени функционального дефицита поврежденного гена вследствие мутаций.

Цель – разработка системы для стратификации риска у пациентов с МДС на основе оценки патогенности мутации в гене TP53.

Методы и материалы. Ретроспективно были проанализированы результаты мутационного анализа гена TP53 2343 взрослых пациентов с МДС при отсутствии известной делеции гена TP53, полученные в ходе работы Международной рабочей группы изучения миелодиспластического синдрома в 2022 г. Дополнительно был проведен анализ результатов исследования TP53 пациентов Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова с МДС и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).

Результаты. На основе ранее созданной системы классификации все пациенты были разделены на три группы: не имеющие мутации в TP53, имеющие патогенную мутацию и имеющие нейтральный генетический вариант. Были обнаружены различия в общей и безлейкозной пятилетней выживаемости между группами пациентов с МДС с патогенными и нейтральными мутациями согласно разработанной системе. Дополнительно на группе пациентов ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России была показана разница в беспрогрессивной выживаемости между группами пациентов с МДС или ОМЛ с патогенными и нейтральными вариантами согласно разработанной системе.

Выводы. Созданная информационная система может быть использована для поддержки принятия врачебных решений в случае обнаружения неинтерпретируемых вариантов в гене TP53. Универсальность использованных подходов позволяет адаптировать систему к другим генам и нозологиям.

1. Greenberg P., Cox C., LeBeau M. M. et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes // Blood. – 1997. – Vol. 89, № 6. – P. 2079–2088. https://doi.org/10.1182/blood.V89.6.2079.

2. Alessandrino E. P., Della Porta M. G., Bacigalupo A. et al. WHO classification and WPSS predict posttransp lantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (Gitmo) // Blood. – 2008. – Vol. 112, № 3. – P. 895–902. https://doi.org/10.1182/blood-2008-03-143735.

3. Greenberg P. L., Tuechler H., Schanz J. et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes // Blood. – 2012. – Vol. 120, № 12. – P. 2454– 2465. https://doi.org/10.1182/blood-2012-03-420489.

4. Daver N. G., Maiti A., Kadia T. M. et al. TP53-mutated myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia: biology, current therapy, and future directions // Cancer Discov. – 2022. – Vol. 12, № 11. – P. 2516–2529. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0332.

5. Цветков Н. Ю., Морозова Е. В., Бархатов И. М. и др. Прогностическое значение результатов секвенирования нового поколения у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Клиническая онкогематология // Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2025. – Т. 13, № 2. – С. 170–175. https://doi.org/10.21320/25002139-2020-13-2-170-175.

6. Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. – 2010. – Vol. 2, № 1. – P. a001008. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a001008.

7. Petitjean A., Achatz M. I. W., Borresen-Dale A. L. et al. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes // Oncogene. – 2007. – Vol. 26, № 15. – P. 2157–2165. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210302.

8. Буг Д. С., Наркевич А. Н., Тишков А. В., Петухова Н. В. Алгоритм оценки патогенности мутаций при опухолях на основе ретроспективного исследования патогенных и нейтральных генетических вариантов // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. – 2025. – Т. 40, № 1. – С. 226–234. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2025-40-1-226-234.

9. Ghosh R., Oak N., Plon S. E. Evaluation of in silico algorithms for use with ACMG/AMP clinical variant interpretation guidelines // Genome Biol. – 2017. – Vol. 18, № 1. – P. 225. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1353-5.

10. Gunning A. C., Fryer V., Fasham J. et al. Assessing performance of pathogenicity predictors using clinically relevant variant datasets // J Med Genet. – 2021. – Vol. 58, № 8. – P. 547–555. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2020-107003.

11. Bernard E., Tuechler H., Greenberg P. L. et al. Molecular international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes // NEJM Evidence. – 2022. – Vol. 1, № 7. – P. EVIDoa2200008. https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200008.

12. Li M. M., Datto M., Duncavage E. J. et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer // J Mol Diagn. – 2017. – Vol. 89, № 8. – P. E121–124. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.10.002.

13. Tefferi A., Wassie E. A., Guglielmelli P. et al. Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: A collaborative study of 1027 patients // Am J Hematol. – 2014. – Vol. 19, № 1. – P. 4–23. https://doi.org/10.1002/ajh.23743.

14. Kennedy M. C., Lowe S. W. Mutant p53: it’s not all one and the same // Cell Death Differ. – 2022. – Vol. 29, № 5. – P. 983–987. https://doi.org/10.1038/s41418-022-00989-y.