Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: современный взгляд на метод (обзор литературы)

В мире отмечается рост заболеваемости рассеянным склерозом. Лишь в половине случаев стандартная терапия позволяет на непродолжительное время добиваться контроля над этим заболеванием. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток является перспективным и эффективным методом лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе рассеянного склероза. За последние 20 лет достигнут прогресс в понимании иммунных механизмов метода. Значимо уменьшена частота и выраженность нежелательных явлений терапии за счет снижения интенсивности режимов кондиционирования. Целью настоящего обзора является анализ научных публикаций, посвященных эффективности метода, данных по выбору оптимальных условий и критериев его применения при рассеянном склерозе.

1. Sumelahti M. L., Tienari P. J., Wikstrom J. et al. Regional and temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 1979–1993 // Neuroepidemiology. – 2000. – Vol. 19. – P. 67–75. Doi: 10.1159/000026241

2. Incidence of multiple sclerosis in the United Kingdom: findings from a population-based cohort / A. Alonso, S. S. Jick, M. J. Olek, M. A. Hernan // J. Neurol. – 2007. – Vol. 254. – P. 1736–1741. Doi: 10.1007/s00415-007-0602-z.

3. Fromont A., Binquet C., Sauleau E. et al. National estimate of multiple sclerosis incidence in France (2001–2007). Mult Scler. – 2012. – Vol. 18, № 8. – P. 1108–1115. Doi: 10.1177/1352458511433305.

4. Laureys G., Willekens B., Vanopdenbosch L. et al. A Belgian Consensus Protocol for Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Sclerosis // Acta Neurol Belg. – 2018. – Vol. 118, № 2. – P. 161–168. Doi: 10.1007/s13760-018-0905-0.

5. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for neurological diseases / J. Burman, A. Tolf, H. Hоgglund, H. Askmark // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2018. – Vol. 89, № 2. – P. 147–155. Doi: 10.1136/jnnp-2017-316271.

6. Сизикова С. А., Лисуков И. А., Кулагин А. Д. и др. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях // Терапевт. арх. – 2002. – Т. 74, № 7. – С. 22–26.

7. Шевченко Ю. Л., Новик А. А., Кузнецов А. Н. и др. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования российской кооперативной группы клеточной терапии // Невролог. журн. – 2008. – Т. 13, № 2. – С. 11–18.

8. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 июля 2015 г. № 433н. «Об утверждении Положения об организации клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации и оказания медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (в том числе порядка направления пациентов для оказания такой медицинской помощи), типовой формы протокола клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации». URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/028/360/original/Приказ_№433н_от_10_июля_2015_г..pdf?1447421228 (дата обращения: 10.12.2021).

9. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21 июля 2015 г. № 474н. «О порядке дачи информированного добровольного согласия на оказание медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, формах информированного добровольного согласия на оказание медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации и отказа от медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации». URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/028/351/original/Приказ_№474н_от21июля_2015_г..pdf?1447419558 (дата обращения: 10.12.2021).

10. Currò D., Mancardi G. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: 20 years of experience // Neurol Sci. – 2016. – Vol. 37, № 6. – P. 857–865. Doi: 10.1007/ s10072-016-2564-3. Epub 2016 Apr 12.PMID: 27071689.

11. Moore J., Brooks P., Milliken S. et al. A pilot randomized trial comparing CD34-selected versus unmanipulated hemopoietic stem cell transplantation for severe, refractory rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46, № 9. – P. 2301–2309. Doi: 10.1002/art.10495.

12. Atkins H. L., Bowman M., Allan D. et al. Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentre single-group phase 2 trial // Lancet. – Vol. 2016, № 388. – P. 576–585. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)30169-6.

13. Feng X. et al. Rabbit ATG but not horse ATG promotes expansion of functional CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells in vitro // Blood. – 2008. – Vol. 111. – P. 3675–3683. Doi: 10.1182/blood-2008-01-130146.

14. Karussis D. M., Slavin S., Lehmann D. et al. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis and induction of tolerance with acute immunosuppression followed by syngeneic bone marrow transplantation // J. Immunol. – 1992. – Vol. 148. – P. 1693–1698.

15. Karussis D. M., Vourka-Karussis U., Lehmann D. et al. Prevention and reversal of adoptively transferred, chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis with a single high dose cytoreductive treatment followed by syngeneic bone marrow transplantation // J. Clin. Invest. – Vol. 1993, № 92. – P. 765–772.

16. Van Gelder M., Kinwel-Bohré E. P., van Bekkum D. W. Treatment of experimental allergic encephalomyelitis in rats with total body irradiation and syngeneic BMT // Bone Marrow Transplant. – 1993. – Vol. 11. – P. 233–241.

17. Darlington P. J., Touil T., Doucet J. S. et al. Diminished Th17 (not Th1) responses underlie multiple sclerosis disease abrogation after hematopoietic stem cell transplantation // Ann Neurol. – Vol. 2013, № 73. – P. 341–354. Doi: 10.1002/ana.23784.

18. Karnell F. G., Lin D., Motley S. et al. Reconstitution of immune cell populations in multiple sclerosis patients after autologous stem cell transplantation // Clin. Exp. Immunol. – 2017. – Vol. 189, № 3. – P. 268–278. Doi: 10.1111/cei.12985.

19. Regenerating Immunotolerance in Multiple Sclerosis with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant / J. C. Massey, I. J. Sutton, D. D. F. Ma, J. J. Moore // Front Immunol. – 2018. –12, № 9. – P. 410. Doi: 10.3389/fimmu.2018.00410.

20. Meng L., Ouyang J., Zhang H. et al. Treatment of an autoimmune encephalomyelitis mouse model with nonmyeloablative conditioning and syngeneic bone marrow transplantation // Restor Neurol. Neurosci. – 2011. – Vol. 29. – P. 177–185. Doi: 10.3233/RNN-2011-0590.

21. Abrahamsson S. V., Angelini D. F., Dubinsky A. N. et al. Non-myeloablative autologous haematopoietic stem cell transplantation expands regulatory cells and depletes IL-17 producing mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis // Brain. – 2013. – Vol. 136. – P. 2888–2903. Doi: 10.1093/brain/awt182.

22. Arruda L. C., Lorenzi J. C., Sousa A. P. et al. Autologous hematopoietic SCT normalizes miR-16, -155 and -142- 3p expression in multiple sclerosis patients // Bone Marrow Transplant. – 2015. – Vol. 50. – P. 380–389. Doi: 10.1038/bmt.2014.277.

23. Mancardi G., Sormani M., Muraro P. et al. Intense immunosuppression followed by autologous haematopoietic stem cell transplantation as a therapeutic strategy in aggressive forms of multiple sclerosis. Mult Scler. – 2018. – Vol. 24, № 3. – P. 245–255. Doi: 10.1177/1352458517742532.

24. Snowden J., Sharrack B., Akil M. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) for severe resistant autoimmune and inflammatory diseases – a guide for the generalist // Clin Med (Lond). – 2018. – Vol. 18, № 4. – P. 329–334. Doi: 10.7861/clinmedicine.18-4-329

25. Sharrack B., Saccardi R., Alexander T. et al. European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy (ISCT) and EBMT (JACIE). Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE) // Bone Marrow Transplant. –2020. – Vol. 55, № 2. – P. 283–306. Doi: 10.1038/s41409-019-0684-0.

26. Nash R. A., Hutton G. J., Racke M. K. et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for relapsingremitting multiple sclerosis (HALT-MS): A 3-year interim report // JAMA Neurol. – 2015. – Vol. 72. – P. 159–169. Doi: 10.1001/jamaneurol.2014.3780.

27. Mancardi G. L., Sormani M. P., Gualandi F. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a phase II trial // Neurology. – 2015. – Vol. 84. – P. 981–988. Doi: 10.1212/WNL.0000000000001329.

28. Muraro P. A., Pasquini M., Atkins H. L. et al. Longterm outcomes after autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis // JAMA Neurol. – 2017. – Vol. 74. – P.459–469. Doi: 10.1001/jamaneurol.2016.5867.

29. Burman J., Iacobaeus E., Svenningsson A. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2014. – Vol. 85. – P. 1116–1121. Doi: 10.1136/jnnp-2013-307207.

30. Nash R. A. et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous HCT for relapsing-remitting MS // Neurology. – 2017. – Vol. 88. – P. 842–852. Doi: 10.1212/WNL.0000000000003660.

31. Jones J. L., Coles A. J. Mode of action and clinical studies with alemtuzumab // Exp Neurol. – 2014. – Vol. 262. – P. 37–43. Doi: 10.1016/j.expneurol.2014.04.018.

32. Gelfand J. M., Cree B. A. C., Hauser S. L. Ocrelizumab and Other CD20+ B-Cell-Depleting Therapies in Multiple Sclerosis // Neurotherapeutics. – 2017. – Vol. 14, № 4. – P. 835–841. Doi: 10.1007/s13311-017-0557-4.

33. Sormani M. P., Muraro P. A., Saccardi R. et al. NEDA status in highly active MS can be more easily obtained with autologous hematopoietic stem cell transplantation than other drugs // Mult Scler. – 2017. – Vol. 23. – P. 201–204. Doi: 10.1177/1352458516645670.

34. Polman C. H., O’Connor P. W., Havrdova E. et al. AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis // N Engl J Med. 2006;354(9):899–910. Doi: 10.1056/NEJMoa044397.

35. Burt R. K. et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study // Lancet Neurol. – 2009. – Vol. 8. – P. 244–253.

36. Giovannoni G., Comi G., Cook S. et al. CLARITY Study Group. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis // N Engl J Med. – 2010. – Vol. 362, № 5. – P. 416–426. Doi: 10.1056/NEJMoa0902533.

37. Hamerschlak N. et al. Brazilian experience with two conditioning regimens in patients with multiple sclerosis: BEAM/ horse ATG and CY/rabbit ATG // Bone Marrow Transplant. – 2010. – Vol. 45. – P. 239–248. Doi: 10.1038/bmt.2009.127.

38. Long term benefit of multiple sclerosis treatment: an investigation using a novel data collection technique / D. S. Conway, D. M. Miller, R. G. O’Brien, J. A. Cohen // Mult Scler. –2012. – Vol. 18, № 11. – P.1617–1624. Doi: 10.1177/1352458512449681.

39. Gold R., Kappos L., Arnold D. L. et al. DEFINE Study Investigators // N Engl J Med. –2012. – Vol. 367, № 12. – P. 1098–107. Doi: 10.1056/NEJMoa1114287.

40. Kappos L., O’Connor P., Radue E. W. et al. Longterm effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized FREEDOMS extension trial // Neurology. – 2015– Vol. 8, № 15. – P. 1582–1591. Doi: 10.1212/WNL.0000000000001462.

41. Reston J. T., Uhl S., Treadwell J. R. et al. Autologous hematopoietic cell transplantation for multiple sclerosis: a systematic review // Mult. Scler. – 2011. – Vol. 17. – P. 204–213.

42. Burt R. K., Balabanov R., Burman J. et al. Effect of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation vs continued disease-modifying therapy on disease progression in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // JAMA. – 2019. – Vol. 321, № 2. – P. 165–174. Doi: 10.1001/jama.2018.18743.

43. Fassas A. On the evolution of high-dose immunosuppressive therapy with autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis // Cell Ther Transplant. – 2010. – Vol. 2. – P. E000060.01. Doi: 10.3205/ctt-2010-en-000060.01.

44. Saccardi R. et al. for the Italian GITMO-Neuro Intergroup: Autologous HSCT for severe progressive multiple sclerosis in a multicenter trial: impact on disease activity and quality of life. – 2005. – Vol. 105, № 6. – P. 2601–2607. Doi: 10.1182/blood-2004-08-3205.

45. Полушин А. Ю., Залялов Ю. Р., Винокурова А. Н. и др. Эффективность высокодозной иммуносупрессивной терапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при прогрессирующих типах рассеянного склероза: опыт НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой // Гематология и трансфузиология. – 2020. – Т. 65, № 1. – C. 202.

46. Fassas A., Kimiskidis V. K., Sakellari I. et al. Longterm results of stem cell transplantation for MS: A single center experience // Neurology. – 2011. – Vol. 76, № 12. – P. 1066–1070. Doi: 10.1212/WNL.0b013e318211c537.

47. Cull G. et al. Lymphocyte reconstitution following autologous stem cell transplantation for progressive MS // Mult Scler J Exp Transl Clin. – 2017– Vol. 3, № 1. – P. 2055217317700167. Doi: 10.1177/2055217317700167.

48. Киргизов К. И., Скоробогатова Е. В., Бембеева Р. Ц. и др. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с тяжелыми рефрактерными формами рассеянного склероза // Вопросы современной педиатрии. – 2013. – Т. 12, № 1. –С. 149–152. Doi: 10.15690/vsp.v12i1.572.

49. Gratwohl A., Passweg J., Bocelli-Tyndall C. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases. Bone Marrow Transplantation. – 2005. – Vol. 35, № 9. – P. 869–879. Doi: 10.1038/sj.bmt.1704892.

50. Arruda L. C. M., de Azevedo J. T. C., de Oliveira G. L. V. et al. Immunological correlates of favorable long-term clinical outcome in multiple sclerosis patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation // Clin. Immunol. – 2016. – Vol. 169. – P. 47–57. Doi: 10.1016/j.clim.2016.06.005.

51. Comi G. et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation // J. Neurol. – 2000. – Vol. 247. – P. 376–382. Doi: 10.1007/s004150050605.

52. Afanasyev B. V. et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation. 2nd Edition // Based on EBMT Recommendations of Cellular Therapy and Transplantation. – 2019. – Vol. 4, № 8. – P. 101–145. Doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-101-145.

53. Duarte R. F. et al. Indications for haematopoiet¬ic stem cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe // Bone Marrow Trans-plant. – 2019. – Vol. 54, № 10. – P. 1525– 1552. Doi:10.1038/s41409-019-0516-2

54. Cohen J. A., Baldassari L. E., Atkins H. L. et al. Autologous hematopoietic cell transplantation for treatment-refractory relapsing multiple sclerosis: position statement from the American Society for Blood and Marrow Transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. – 2019. – Vol. 25. – P. 845– 854. Doi: 10.1016/j.bbmt.2019.02.014.