Уровень нейротрофинов в головном мозге у мышей с нокаутом гена урокиназы при экспериментальной меланоме и коморбидной патологии

Цель – изучить уровень нейротрофинов в головном мозге мышей с нокаутом гена урокиназы (uPA), носителей меланомы B16/F10, растущей на фоне коморбидной патологии – хронической нейрогенной боли (ХНБ).

Методы и материалы. Работа выполнена на самках мышей линий С57ВL/6 (n=40) и C57BL/6-PlautmI.IBugThisPlau6FDhu/GFDhu (n=28). В основных группах моделировали ХНБ двусторонней перевязкой седалищных нервов и через 2 недели под кожу спины перевивали меланому В16/F10. Группы сравнения – ложнооперированные животные с перевивкой меланомы. Контрольные группы – ложнооперированные животные и животные с ХНБ. На 21-е сутки опухолевого роста мышей декапитировали и в головном мозге методом иммуноферментного анализа определяли содержание нейротрофического фактора мозга (BDNF); фактора роста нервов (NGF), нейротрофинов-3 (NT3) и -4 (NT4).

Результаты. У мышей с нокаутом по uPA было больше NT3 (в 1,3 раза (р=0,0146)), NT4 (в 2,6 раза) и NGF-β (в 1,9 раза (р=0,0021)) и меньше BDNF (в 1,7 раза (р=0,0203)). Неспецифическим ответом головного мозга самок мышей на ХНБ и неопластический рост являлась церебральная редукция NGF-β, выраженность которой увеличивалась при сочетании патологических факторов. Бóльшая стимуляция подкожного роста меланомы у самок мышей с нокаутом uPA под влиянием ХНБ сочеталась с двухкратным уменьшением содержания NT3 и BDNF в мозге на фоне в 2,2 раза бóльшего, чем у самок без нокаута, церебрального уровня NGF-β.

Заключение. У самок мышей с нокаутом гена uPA, в отличие от мышей без нокаута, выявлены фоновые отличия и иная динамика уровней нейротрофинов в головном мозге при росте меланомы в самостоятельном варианте и на фоне коморбидной патологии – ХНБ.

1. Biagioni A., Laurenzana A., Chillà A. et al. uPAR Knockout Results in a Deep Glycolytic and OXPHOS Reprogramming in Melanoma and Colon Carcinoma Cell Lines // Cells. – 2020. – Vol. 9, № 2. – P. 308. Doi: 10.3390/cells9020308.

2. Margheri F., Luciani C., Taddei M. L. et al. The receptor for urokinase-plasminogen activator (uPAR) controls plasticity of cancer cell movement in mesenchymal and amoeboid migration style // Oncotarget. – 2014. – Vol. 5. – P. 1538– 1553. Doi: 10.18632/oncotarget.1754.

3. Laurenzana A., Chillà A., Luciani C. et al. uPA/uPAR system activation drives a glycolytic phenotype in melanoma cells // Int. J. Cancer. – 2017. – Vol. 141, № 6. – P. 1190–1200. Doi: 10.1002/ijc.30817.

4. Bothwell M. Recent advances in understanding context-dependent mechanisms controlling neurotrophin signaling and function // F1000Res. – 2019. – № 8. – P. 1000. Doi: 10.12688/f1000research.19174.1.

5. Therapeutic Potential of Neurotrophins for Repair After Brain Injury: A Helping Hand From Biomaterials. Front Neurosci / J. Houlton, N. Abumaria, S. F. R. Hinkley, A. N. Clarkson. – 2019. – Vol. 13. – P. 790. Doi: 10.3389/fnins.2019.00790.

6. Zanin J. P., Unsain N., Anastasia A. Growth factors and hormones pro-peptides: the unexpected adventures of the BDNF prodomain // J. Neurochem. – 2017. – Vol. 141, № 3. – P. 330–340. Doi: 10.1111/jnc.13993.

7. Tsai Y. F., Tseng L. M., Hsu C. Y. et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-TrKB signaling modulates cancer-endothelial cells interaction and affects the outcomes of triple negative breast cancer // PLoS One. – 2017. – № 12. – P. E0178173. Doi: 10.1371/journal.pone.0178173.

8. Yu X., Liu Z., Hou R. et al. Nerve growth factor and its receptors on onset and diagnosis of ovarian cancer // Oncol. Lett. – 2017. – Vol. 14, № 3. – P. 2864–2868. Doi: 10.3892/ol.2017.6527.

9. St. John Smith E. Advances in understanding nociception and neuropathic pain // J Neurol. – 2018. – Vol. 265, № 2. – P. 231–238. Doi: 10.1007/s00415-017-8641-6.

10. Animal models of chronic pain: Advances and challenges for clinical translation / N. E. Burma, H. Leduc-Pessah, C. Y. Fan, T. Trang // J. Neurosci. Res. – 2017. – Vol. 95, № 6. – P. 1242–1256. Doi: 10.1002/jnr.23768.

11. Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В. и др. Способ получения метастазов печени в эксперименте // Бюлл. эксперимент. биологии и мед. – 2014. – Т. 157, № 6. – С. 745–747.

12. Кит О. И., Франциянц Е. М., Димитриади С. Н. и др. Экспрессия маркеров неоангиогенеза и фибринолитической системы в динамике экспериментальной ишемии почки у крыс // Эксперимент. и клин. урология. – 2015. – № 1. – С. 20–23.

13. О расширении вариантов использования мышей BALB/C NUDE для экспериментального изучения злокачественных опухолей человека in vivo / Г. В. Жукова, А. И. Шихлярова, А. Б. Сагакянц, Т. П. Протасова // Южно-российский онколог. журн. – 2020. – Т. 1, № 2. – C. 28–35. Doi: 10.37748/2687-0533-2020-1-2-4.

14. Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М. др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей // Трансляц. мед. – 2018. – Т. 5, № 2. – С. 38–46. Doi: 10.18705/2311-4495-2018-5-2-38-46.

15. Stem cell therapy in pain medicine / Y. H. Han, K. H. Kim, S. Abdi, T. K. Kim // Korean J. Pain. – 2019. – Vol. 32, № 4. – P. 245–255. Doi: 10.3344/kjp.2019.32.4.245.

16. Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Сурикова Е. И. и др. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте // Сибир. науч. мед. журн. – 2019. – Т. 39, № 4. – С. 62–70. Doi: 10.15372/SSMJ20190408.

17. Jiang H., Chen S., Li C., Lu N. et al. The serum protein levels of the tPA-BDNF pathway are implicated in depression and antidepressant treatment // Transl. Psychiatry. – 2017. – Vol. 7, № 4. – P. E1079. Doi: 10.1038/tp.2017.43.

18. Klein A. B., Williamson R., Santini M. A., Clemmensen C. et al. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species // Int J. Neuropsychopharmacol. – 2011. – Vol. 14, № 3. – P. 347–353. Doi: 10.1017/S1461145710000738.

19. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later // Science. – 1987. – Vol. 237, № 4819. – P. 1154–1162. Doi: 10.1126/science.3306916.

20. Skaper S. D. Nerve growth factor: a neuroimmune crosstalk mediator for all seasons // Immunology. –2017. – Vol. 151, №1. – P. 1–15. Doi: 10.1111/imm.12717.

21. Proenca C. C., Song M., Lee F. S. Differential effects of BDNF and neurotrophin 4 (NT4) on endocytic sorting of TrkB receptors // J. Neurochem. – 2016. – Vol. 138, № 3. – P. 397–406. Doi: 10.1111/jnc.13676.

22. Vilar M., Mira H. Regulation of Neurogenesis by Neurotrophins during Adulthood: Expected and Unexpected Roles // Front Neurosci. – 2016. – Vol. 10. – P. 26. Doi: 10.3389/fnins.2016.00026.

23. Rozanska O., Uruska A., Zozulinska-Ziolkiewicz D. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Diabetes // Int. J. Mol. Sci. – 2020. – Vol. 21, № 3. – P. 841. Doi: 10.3390/ijms21030841.

24. Ding S., Zhu T., Tian Y. et al. Role of Brain-Derived Neurotrophic Factor in Endometriosis Pain // Reprod Sci. – 2018. – Vol. 25, № 7. – P. 1045–1057. Doi: 10.1177/1933719117732161.

25. Donnerer J., Liebmann I. Upregulation of BDNF and Interleukin-1ﾟ in rat spinal cord following noxious hind paw stimulation // Neurosci Lett. – 2018. – Vol. 665. – P. 152–155. Doi: 10.1016/j.neulet.2017.12.008.

26. Lima Giacobbo B., Doorduin J., Klein H. C. et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor in Brain Disorders: Focus on Neuroinflammation // Mol. Neurobiol. – 2019. – Vol. 56, № 5. – P. 3295–3312. Doi: 10.1007/s12035-018-1283-6.