МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ

Глиобластомы у детей представляют собой наиболее частые злокачественные новообразования среди первичных опухолей головного мозга. Несмотря на развитие комплексного лечебного подхода, включающего нейрохирургические, радиотерапевтические и химиотерапевтические методики, общая выживаемость больных с впервые выявленными опухолями остается крайне низкой, не превышая 14 месяцев. При использовании таргетных препаратов, в частности, гефитиниба, в общей популяции больных продемонстрирована низкая клиническая эффективность. Наиболее перспективным в настоящий момент является определение популяции больных, потенциально чувствительных к действию таргетных препаратов, с учетом определения предиктивных молекулярных маркеров. В данной работе определены мутационные изменения в тканях 30 детских глиобластом. Анализ данных, основанный на результатах массспектрометрического секвенирования (OncoCarta v1.0, Sequenom), позволил определить 298 мутаций в 19 генах и идентифицировать 10 мутаций в 9 опухолях (30 %). Изменения выявлены в генах BRAF, CDK, HRAS, EGFR, FGFR, MET и PI3K. Наиболее часто (6/30, 20 % опухолей) мутации выявлены у участников сигнального каскада EGFR. Полученные результаты позволяют говорить о потенциальных возможностях изучения новейших таргетных препаратов, включая ингибиторы BRAF, для лечения больных детского возраста с глиальными опухолями головного мозга.

1. Bentley D. R. et al. Accurate whole human genome sequencing using reversible terminator chemistry // Nature. – 2008. – № 456 (7218). – P. 53–59.

2. Cerami A. et al. Automated network analysis identifies core pathways in glioblastoma // PLoS One. – 2010. – № 5 (2). – P. e8918.

3. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways / TCGA // Nature. – 2008. – № 455 (7216). – P. 1061–1068.

4. Engelman J. A., LuoJ., CantleyL. C. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism // Nat. Rev. Genet. – 2006. – № 7 (8). – P. 606–619.

5. Ford J. M. et al. Results of the phase I doseescalating study of motexafin gadolinium with standard radiotherapy in patients with glioblastomamultiforme // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2007. – № 69 (3). – P. 831–838.

6. Forshew T. et al. Activation of the ERK/MAPK pathway: a signature genetic defect in posterior fossa pilocyticastrocytomas // J. Pathol. – 2009. – № 218 (2). – P. 172–181.

7. Gymnopoulos M., Elsliger M. A., Vogt P. K. Rare cancerspecific mutations in PIK3CA show gain of function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2007. – № 104 (13). – P. 5569–5574.

8. Idbaih A. et al. Epidermal growth factor receptor extracellular domain mutations in primary glioblastoma // Neuropathol. Appl. Neurobiol. – 2009. – № 35 (2). – P. 208–213.

9. Idbaih A. et al. Therapeutic application of noncytotoxic molecular targeted therapy in gliomas: growth factor receptors and angiogenesis inhibitors // Oncologist. – 2008. – № 13 (9). – P. 978–992.

10. Imyanitov E. N. et al. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffinembedded tissues // Biotechniques. – 2001. – № 31 (5). – P. 1000; 1002.

11. Kaatsch P. Epidemiology of childhood cancer // Cancer Treat Rev. – 2010. – № 36 (4). – P. 277– 285.

12. Kaatsch P. et al. Population-based epidemiologic data on brain tumors in German children // Cancer. – 2001. – № 92 (12). – P. 3155–3164.

13. Karajannis M., Allen J. C., Newcomb E. W. Treatment of pediatric brain tumors // J. Cell. Physiol. – 2008.– № 217 (3). – P. 584–589.

14. Knobbe C. B., Reifenberger J., Reifenberger G. Mutation analysis of the Ras pathway genes NRAS, HRAS, KRAS and BRAF in glioblastomas // ActaNeuropathol. – 2004. – № 108 (6). – P. 467–470.

15. Law M. et al.Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibilityweighted contrastenhanced perfusion MR imaging // Radiology. – 2008. – № 247 (2). – P. 490–498.

16. Louis D. N. et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system // ActaNeuropathol. – 2007. – № 114 (2). – P. 97–109.

17. MacConaill L. E. et al. Profiling critical cancer gene mutations in clinical tumor samples // PLoS One. – 2009. – № 4 (11). – P. e7887.

18. Massimino M. et al. Diffuse pontinegliomas in children: changing strategies, changing results? A mono-institutional 20-year experience // J. Neurooncol. – 2008. – № 87 (3). – P. 3355–3361.

19. Navis A. C. et al. Identification of a novel MET mutation in high-grade glioma resulting in an autoactive intracellular protein // ActaNeuropathol. – 2015. – № 130 (1). – P. 131–144.

20. Onvani S. et al. Molecular genetic analysis of the hepatocyte growth factor/MET signaling pathway in pediatric medulloblastoma // Genes Chromosomes Cancer. – 2012. – № 51 (7). – P. 675–688.

21. Recinos P. F., Sciubba D. M., Jallo G. I. Brainstem tumors: where are we today? // Pediatr. Neurosurg. – 2007. – № 43 (3). – P. 192–201.

22. Reifenberger G., Collins V. P. Pathology and molecular genetics of astrocyticgliomas // J. Mol. Med. – 2004. – № 82 (10). – P. 656–670.

23. Rickert C. H., Paulus W. Epidemiology of central nervous system tumors in childhood and adolescence based on the new WHO classification // Childs Nerv. Syst. – 2001.– № 17(9). – P. 503–511.

24. Sabine V. S. et al. Mutational analysis of PI3K/AKT signaling pathway in tamoxifenexemestane adjuvant multinational pathology study // J. Clin. Oncol. – 2014. – № 32 (27). – P. 2951–2958.

25. Schmidt E. E. et al. CDKN2 (p16/MTS1) gene deletion or CDK4 amplification occurs in the majority of glioblastomas // Cancer Res. – 1994. – № 54 (24). – P. 6321–6324.

26. Sievert A. J., Fisher M. J. Pediatric low-grade gliomas // J. Child Neurol. – 2009. – № 24 (11). – P. 1397–1408.

27. Thomas R. K. et al. High-throughput oncogene mutation profiling in human cancer // Nat. Genet. – 2007. – № 39 (3). – P. 347–351.

28. Tyner J. W. et al. MET receptor sequence variants R970C and T992I lack transforming capacity // Cancer Res. – 2010. – № 70 (15). – P. 6233–6237.

29. Vogt P. K. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase: the oncoprotein // Curr. Top.Microbiol.Immunol. – 2010. – № 347. – P. 79–104.