Инсульты и факторы риска инсульта у пациентов с церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ) выделена из группы заболеваний с поражением мелких церебральных сосудов, и основной ее особенностью считается развитие инсульта в отсутствие общеизвестных сердечно-сосудистых факторов риска инсульта. Тем не менее, у пациентов с ЦАДАСИЛ такие факторы риска могут встречаться как коморбидные состояния. Исследован 71 пациент с генетически подтвержденным диагнозом ЦАДАСИЛ, 31 из них выполнено клиническое, лабораторное, молекулярно-генетическое, инструментальное и нейровизуализационное обследование и у 60 исследованы варианты полиморфизмов в тромбофилических генах для определения их возможной значимости в развитии церебральных сосудистых событий. Исследование генов тромбофилии также выполнено в группах сравнения, включивших 45 пациентов с лакунарными или малыми инсультами и/или церебральной микроангиопатией и в референтной группе, которую составили 309 человек, направленных в лабораторию генетических исследований для обследования на тромбофилии. Результаты исследования продемонстрировали наличие у пациентов с ЦАДАСИЛ сопутствующих факторов риска инсульта: артериальной гипертензии (61,3 %), дислипидемии (64,5 %), ожирения (22,6 %), сахарного диабета (12,9 %), курения (35,5 %). Другие коморбидные состояния включали сердечно-сосудистые нарушения, включая расстройства сердечной проводимости (81,8 %), признаки дисплазии соединительной ткани (церебральных сосудов) (50,0 %), мигрень (74,2 %); аутоиммунный тиреоидит (22,6 %). Анализ вариантов полиморфизмов в протромботических генах не выявил значимых различий в группах обследованных (p>0,05). У 78,3 % пациентов с ЦАДАСИЛ выявлено одновременное наличие 2–4 патологических аллелей, а также более часто встречался патологический вариант 103 G>T в гене активированного фактора свертывания XIII F13A (p<0,05), кодирующего фибриназу, по сравнению с референтной группой, что требует дальнейшего изучения в качестве дополнительных немодифицируемых факторов риска инсульта у пациентов с ЦАДАСИЛ.

1. Joutel A., Corpechot C., Ducros A. et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia // Nature. – 1996. – Vol. 383. – P. 707– 710. https://doi.org/10.1038/383707a0.

2. Савченко М. С. CADASIL-синдром. URL: https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/genetic/CADASIL (accessed: 20.12.2023).

3. Yamamoto Y., Liao Y.-C., Lee Y.-C. et al. Update on the Epidemiology, Pathogenesis, and Biomarkers of Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy // J Clin Neurol. – 2023. – Vol. 19, № 1. – P. 12–27. https://doi.org/10.3988/jcn.2023.19.1.12.

4. Chabriat H., Vahedi K., Iba-Zizen M. T. et al. Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy // Lancet. – 1995. – Vol. 346, № 8980. – P. 934–9. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(95)91557-5. PMID 7564728. S2CID 44289660.

5. James W. D., Berger T. G. et al. Andrews’ Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. – 2006. – 545 p. ISBN 978-0-7216-2921-6.

6. CADASIL History. URL: www.cadasilfoundation.org (accessed: 03.03.2018).

7. Chabriat H., Joutel A., Vahedi K. et al. CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) // Journal des Maladies Vasculaires. – 1996. – Vol. 21, № 5. – P. 277–82. PMID 9026542.

8. The Brain Prize 2019: French neuroscientists honoured for outstanding research into small vessel strokes in the brain // FENS.org. URL: https://lundbeckfonden.com/files/media/document/PM_TBP19_EN.pdf (accessed: 15.05.2021).

9. Chabriat H., Joutel A., Dichgans M. et al. CADASIL // Lancet Neurology. – 2009. – Vol. 8, № 7. – P. 643–53.

10. Adib-Samii P., Brice G., Martin R. J., Markus H. S. Clinical spectrum of CADASIL and the effect of cardiovascular risk factors on phenotype: study in 200 consecutively recruited individuals // Stroke. – 2010. – Vol. 41, № 4. – P. 630–4.

11. Collongues N., Derache N., Blanc F. Inflammatory-like presentation of CADASIL: a diagnostic challenge // BMC Neurol. – 2012. – Vol. 12. – P. 78. https://doi.org/10.1186/1471-2377-12-78.

12. Singhal S., Bevan S., Barrick T. et al. The influence of genetic and cardiovascular risk factors on the CADASIL phenotype // Brain. – 2004. – Vol. 127, № 9. – P. 2031–8.

13. Vyshka G., Kruja J. Clinical variability of the cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencefalopathy phenotype in two siblings of a large family showing the same mutation // Int. Med. Case. Rep. J. – 2013. – Vol. 6. – P. 59–63.

14. Berkovich R., Sokolov A. Y., Totolyan N. A. et al. Cross-prevalence of multiple sclerosis and stroke evaluated on cohorts of four independent speciality medical centers // Multiple Sclerosis and Related Disorders. – 2024. – Vol. 90. – P. 105772. https://doi.org/10.1016/j.msard.2024.105772.

15. Simpkins A. N., Janowski M., Oz H. S. et al. Biomarker Application for Precision Medicine in Stroke // Transl Stroke Res. – 2020. – Vol. 11, № 4. – P. 615–627. https://doi.org/10.1007/s12975-019-00762-3.

16. Давиденкова Е. Ф., Колосова Н. Н., Муравьева З. М. Наследственные факторы в развитии церебральных инсультов. – Л., Медицина, 1976. – 152 с.

17. Kiely D. K., Wolf P. A., Cupples L. A. et al. Familial aggregation of stroke. The Framingham Study // Stroke. – 1993. – Vol. 24, № 9. – P. 1366–71. https://doi.org/10.1161/01.str.24.9.1366.

18. Hassan A., Markus H. S. Genetics and ischemic stroke // Brain. – 2000. – Vol. 123. – P. 1784–1812. https://doi.org/10.1093/brain/123.9.1784.

19. Park J., Song J., Chang J. Y. et al. Genetic and imaging features of CADASIL patients with acute ischemic stroke // Scientific Reports. – 2025. – Vol. 15. – Art. 17113. https://doi.org/10.1038/s41598-025-00220-1.

20. Сироткина О. В., Улитина А. С., Пчелина С. Н. и др. Лейденская мутация фактора V свертывания крови: частота при различных сердечно-сосудистых заболеваниях и место в современных клинических рекомендациях // Геномная медицина в пренатальной диагностике, генетическом паспорте и в генной терапии. Сб. науч. трудов. – 2020. – С. 116–121.

21. Wei L. K., Griffiths L. R., Kooi C. W., Irene L. Meta-Analysis of Factor V, Factor VII, Factor XII, and Factor XIII-A Gene Polymorphisms and Ischemic Stroke // Medicina. – 2019. – Vol. 55, № 4. – P. 101. https://doi.org/10.3390/medicina55040101.

22. Maino A., Rosendaal F. R., Algra A. et al. Hypercoagulability Is a Stronger Risk Factor for Ischaemic Stroke than for Myocardial Infarction: A Systematic Review // PLoS One. – 2015. – Vol. 10, № 8. – P. e0133523. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0133523.

23. Dulicek P., Ivanova E., Kostal M. et al. Analysis of Risk Factors of Stroke and Venous Thromboembolism in Females with Oral Contraceptives Use // Clin Appl Thromb Hemost. – 2018. – Vol. 24, № 5. – P. 797–802. https://doi.org/10.1177/1076029617727857.

24. Chiasakul T., De Jesus E., Tong J. et al. Inherited Thrombophilia and the Risk of Arterial Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis // J Am Heart Assoc. – 2019. – Vol. 8, № 19. – P. e012877. https://doi.org/10.1161/JAHA.119.012877.

25. Poudel S., Zeb M., Kondapaneni V. et al. Association of G20210A Prothrombin Gene Mutation and Cerebral Ischemic Stroke in Young Patients // Cureus. – 2020. – Vol. 12, № 12. – P. e11984. https://doi.org/10.7759/cureus.11984.

26. Berkman S. A., Song S. S.Ischemic Stroke in the Young// Clin Appl Thromb Hemost.– 2021.– Vol.27.– Art. 10760296211002274. https://doi.org/10.1177/10760296211002274.

27. Tsalta-Mladenov M., Levkova M., Andonova S. Factor V Leiden, Factor II, Protein C, Protein S, and Antithrombin and Ischemic Strokes in Young Adults: A Meta-Analysis // Genes (Basel). – 2022. – Vol. 13, № 11. – P. 2081. https://doi.org/10.3390/genes13112081.

28. Bousser M. G., Tournier-Lasserve E., Aylward R. et al. Reccurent strokes in a family with diffuse white-matter abnormalities: a new mitochondrial cytopathy? // J Neurol. – 1988. – Vol. 235, Suppl 1. – P. S4–5.

29. Tournier-Lasserve E., Iba-Zizen M. T., Romero N. et al. Autosomal dominant syndrome with stroke-like episodes and leukoencephalopathy // Stroke. – 1991. – Vol. 22. – P. 1297–302.

30. Baudrimont M., Dubas F., Joutel A. et al. Autosomal dominant leukoencephalopathy and subcortical ischemic strokes: a clinico-pathological study // Stroke. – 1993. – Vol. 24. – P. 122–5.