Ассоциация мутации в гене RUNX1 с исходом заболевания при остром миелоидном лейкозе (мета-анализ)

В статье обобщены данные систематического обзора научных публикаций по острому миелоидному лейкозу за последние 10 лет.

Цель. Провести мета-анализ данных, опубликованных в открытой печати, для исследования характера ассоциации мутаций в гене RUNX1 с исходом острого миелоидного лейкоза.

Методы и материалы. Поиск публикаций проведен на библиотечных платформах eLibrary.ru, Google Академия, PubMed, Web of Sсience согласно критериям PRISMA 2020. Отбор исследований проводился с помощью онлайн-программы Rayyan. Мета-анализ выполнялся на основе прикладного пакета RStudio. Основные характеристики в исследованиях отражались общей выживаемостью, выживаемостью без заболеваний, отношением рисков и оценивались стандартизированным размером эффекта. Величина эффекта основывалась на разнице между показателями наблюдаемых пациентов и пациентов с мутациями в гене RUNX1. Фильтрация выбросов проводилась на основе объединенного доверительного интервала. Предвзятость публикаций оценивалась визуально и количественно.

Результаты. При поиске выявлено 579 публикаций, 10 включены в мета-анализ, общая выборка составила 2733 пациентов. Результаты статистических тестов по Q-критерию Кохрена (p-значение<0,0001) и критерию Хиггенса–> Томпсона (92 %) говорят о высокой гетерогенности включенных публикаций. Дисперсия гетерогенности вместе с 95 %ДИ (0,177; 1,528) подтверждает неоднородность результатов исследований. Объединенный 95 %ДИ (–0,47; 2,90) не позволяет утверждать, что мутации в гене RUNX1 всегда приводят к неблагоприятному прогнозу. Регрессионный тест Эггера (p-значение>0,098) показал отсутствие предвзятости публикаций.

Выводы. Результаты исследования выявили статистическую связь влияния мутаций гена RUNX1 на исход заболевания.

1. Tuo Z., Zhang Y., Wang X., Dai S., Liu K. et al. RUNX1 is a promising prognostic biomarker and related to immune infiltrates of cancer-associated fibroblasts in human cancers // BioMed Central Cancer. – 2022. – Vol. 22, № 1. – P. 523. DOI:10.1186/s12885-022-09632-y.

2. Yu J., Li Y., Zhang D., Jiang D., Wan, D., Jiang Z. Clinical implications of recurrent gene mutations in acute myeloid leukemia // Experimental Hematolgy & Oncology. – 2020. – Vol. 9, № 1. – P. 4. DOI: 10.1186/s40164-020-00161-7.

3. Jalili M., Yaghmaie M., Ahmadvand M., Alimoghaddam K., Mousavi S. A. et al. Prognostic value of RUNX1 mutations in AML: a meta-analysis // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. – 2018. – Vol. 19, № 2. – P. 325–329. DOI: 10.22034/APJCP.2018.19.2.325.

4. Tang J. L., Hou H. A., Chen C. Y., Liu C. Y., Chou W. C. et al. AML1/RUNX1 mutations in 470 adult patients with de novo acute myeloid leukemia: prognostic implication and interaction with other gene alterations // Blood. 2009;114(26):5352– 5361. DOI: 10.1182/blood-2009-05-223784.

5. Greif P. A., Konstandin N. P., Metzeler K. H., Herold T., Pasalic Z. et al. RUNX1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia are associated with poor prognosis and up-regulation of lymphoid genes // Haematologica. 2012;97(12):1909–1915. DOI: 10.3324/haematol.2012.064667.

6. Gaidzik V. I., Bullinger L., Schlenk R. F., Zimmermann A. S., Röck J. et al. RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia: results from a comprehensive genetic and clinical analysis from the AML study group // Journal of Clinical Oncology. – 2011. – Vol. 29, № 10. – P. 1364–1372. DOI: 10/1200/jco.2010.30.7926.

7. Мотыко Е. В., Блау О. В., Полушкина Л. Б., Мартыненко Л. С., Бакай М. П. и др. Молекулярно-генетический профиль 620 пациентов с острыми миелоидными лейкозами, оценка влияния мутаций на прогноз // Вестник гематологии. – 2021. – Т. 17, № 2. – С. 18–25.

8. Кашлакова А. И., Паровичникова Е. Н., Бидерман Б. В., Сидорова Ю. В., Чабаева Ю. А. и др. Определение молекулярно-генетического профиля у взрослых больных острыми миелоидными лейкозами методом секвенирования нового поколения // Гематология и трансфузиология. – 2020. – Т. 65, № 4. – С. 444–459. DOI: 10.35754/0234-5730-2020-65-4-444-459.

9. Малыгина О. Г., Макарова А. А., Усынина А. А. Методология систематического обзора на примере выявления связи микробиоты кишечника и неврологического развития ребенка // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – Т. 2. – С. 88–88. DOI: 10.17513/spno.31575.

10. Page M. J., Moher D., Bossuyt P. M., Boutron I., Hoffmann T. C. et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews // BMJ. – 2021. – Vol. 372. – P. n160. DOI: 10.1136/bmj.n160.

11. Page M. J., McKenzie J. E., Bossuyt P. M., Boutron I., Hoffmann T. C. et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews // BMJ. – 2021. – Vol. 372. – P. n71. DOI: 10.1136/bmj.n71.

12. Белоцерковская Е. В., Зайкова Е. К., Петухов А. В., Демидов О. Н., Левчук К. А. и др. Выявление мутаций генов эпигенетической регуляции генома IDH1/2, DNMT3A, ASXL1 и их сочетания с мутациями FLT3, NPM1, RUNX1 у пациентов с острыми миелоидными лейкозами. Клиническая онкогематология // Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2021. – Т. 14, № 1. – С. 13–21. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-13-21

13. Metzeler K. H., Herold T., Rothenberg-Thurley M., Amler S., Sauerland M. C. et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia // Blood. – 2016. – Vol. 128, № 5. – P. 686–698. DOI: 10.1182/blood-2016-01-693879.

14. Jahn N., Jahn E., Saadati M., Bullinger L., Larson R. A. et al. Genomic landscape of patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia (AML) treated within the CALGB 10603/ RATIFY trial // Leukemia. – 2022. – Vol. 36, № 9. – P. 2218– 2227. DOI: 10.1038/s41375-022-01650-w.

15. Herold T., Metzeler K. H., Vosberg S., Hartmann L., Röllig C. et al. Isolated trisomy 13 defines a homogeneous AML subgroup with high frequency of mutations in spliceosome genes and poor prognosis // Blood. – 2014. – Vol. 124, № 8. – P. 1304–1311. DOI: 10.1182/blood-2013-12-540716.

16. Sakamoto K., Shiba N., Deguchi T., Kiyokawa N., Hashii Y. et al. Negative CD19 expression is associated with inferior relapse-free survival in children with RUNX1-RUNX1T1 – positive acute myeloid leukaemia: results from the Japanese Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group AML-05 study // British Journal of Haematology. – 2019. – Vol. 187, № 3. – P. 372–376. DOI: 10.1111/bjh.16080.

17. Cheng Z., Dai Y., Pang Y., Jiao Y., Zhao H. et al. Clinical and biological implications of mutational spectrum in acute myeloid leukemia of FAB subtypes M0 and M1 // Cellular Physiology Biochemistry. – 2018. – Vol. 47, № 5. – P. 1853–1861. DOI: 10.1159/000491065.

18. Yu J., Li Y., Li T., Li Y., Xing H. et al. Gene mutational analysis by NGS and its clinical significance in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia // Experimental Hematology & Oncology. – 2020. – Vol. 9. – P. 2. DOI: 10.1186/s40164-019-0158-5.

19. Venugopal S., DiNardo C. D,. Loghavi S., Qiao W., Ravandi F. et al. Differential prognostic impact of RUNX1 mutations according to frontline therapy in patients with acute myeloid leukemia // American Journal of Hematoogyl. – 2022. – Vol. 97, № 12. – P. 1560–1567. DOI: 10.1002/ajh.26724.

20. Liu J., Han W., Cai X., Wang Z., Cao L. et al. Molecular genetic and clinical characterization of acute myeloid leukemia with trisomy 8 as the sole chromosome abnormality // Hematology. – 2022. – Vol. 27, № 1. – P. 565–574. DOI: 10.1080/16078454.2022.2071799.

21. Hopkins W. G. A new view of statistics. – Victoria University, Melbourne (Australia), 2013. URL: http://www.sportsci.org/resource/stats/ (accessed: 10.10.23).

22. Harrer M., Cuijpers P., Furukawa T. A., Ebert D. D. Doing meta-analysis with R: a hands-on guide (1st ed.). – New York: Chapmann & Hall/CRC, 2021. – 500 p. DOI: 10.1201/9781003107347.

23. Rothstein H. R., Sutton A. J., Borenstein M. Publication bias in meta-analysis (1st ed.). – New York: John Wiley & Sons, 2005. DOI: 10.1002/0470870168.

24. Egger M., Davey Smith G., Schneider М., Minder С. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test // BMJ. – 1997. – Vol. 315, № 7109. – P. 629–634. DOI: 10.1136/bmj.315.7109.629.