Место аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в первой полной ремиссии при Ph-позитивном остром лимфобластном лейкозе у взрослых

Введение. Ph-позитивный ОЛЛ представляет собой группу высокого риска В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). С внедрением ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) получены противоречивые данные об эффективности алло-ТГСК в первой полной ремиссии заболевания.

Цель. Оценить эффективность алло-ТГСК в первой полной ремиссии Ph-позитивного ОЛЛ у взрослых пациентов после индукции ремиссии с применением непрерывного химиотерпевтического воздействия в комбинации с ИТК первого поколения.

Методы и материалы. В ретроспективный анализ включены 74 пациента с медианой возраста 32 года (диапазон 18–59) после алло-ТГСК в первой полной ремиссии и 58 пациентов с медианой возраста 39 лет (диапазон 18–65), достигших  первой  полной  ремиссии  после  консервативной  терапии.  91  %  и  83  %  пациентов  получали  иматиниб в качестве ИТК в индукции ремиссии в группах алло-ТГСК и консервативной терапии соответственно. Медиана времени выполнения алло-ТГСК составила 7 месяцев (диапазон 2–33). 36 пациентов (49 %) имели положительный статус минимальной остаточной болезни до алло-ТГСК. 18 пациентам (14 %) после 40 лет выполнена алло-ТГСК в первой полной ремиссии.

Результаты. Выполнение алло-ТГСК приводит к улучшению результатов общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ), которые на 9 месяцев от достижения первой полной ремиссии составляют 70,1 (95 % ДИ 56,4–88,6) в группе алло-ТГСК против 45,1 (95 % ДИ 33,4–61,0) в консервативной группе, р=0,025 и 63,3 % (95 % ДИ 47,6–84,1) в группе алло-ТГСК против 44,8 % (95 % ДИ 33,2–60,4) в группе консервативной терапии, р=0,04 соответственно. Выполнение алло-ТГСК в группе пациентов после 40 лет не способствует улучшению 5-летней ОВ и БРВ и составляет 57,2 % (95 % ДИ 30,0–84,4) против 59,8 % (95 % ДИ 36,9–82,7), р=0,69 и 42,6 % (95 % ДИ 14,0–71,2) против 50,9 % (95 % ДИ 29,5–72,3), р=0,88 соответственно.

Выводы. Алло-ТГСК, выполненная до 9 месяцев от достижения первой полной ремиссии после индукции с включением иматиниба, является предпочтительным методом консолидации ремиссии в группе пациентов с 18 до 40 лет. Для пациентов старше 40 лет в первой полной ремиссии оптимальной терапией является консервативный подход в комбинации с ИТК.

1. Nowell P. C. Discovery of the Philadelphia chromosome: A personal perspective // J Clin Invest. – 2007. – Vol. 117. – P. 2033–5. DOI: 10.1172/JCI31771.

2. Chiaretti S., Vitale A., Cazzaniga G., Orlando S. M., Silvestri D. et al. Clinico-biological features of 5202 patients with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the Italian AIEOP and GIMEMA protocols and stratified in age cohorts // Haematologica. – 2013. – Vol. 98. – P. 1702. DOI: 10.3324/HAEMATOL.2012.080432.

3. Ravandi F., Kebriaei P. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // Hematol Oncol Clin North Am. – 2009. – Vol. 23. – P. 1043–63. DOI: 10.1016/J.HOC.2009.07.007.

4. Fielding A. K., Rowe J. M., Buck G., Foroni L., Gerrard G. et al. UKALLXII/ECOG2993: addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia // Blood. – 2014. – Vol. 123. – P. 843–50. DOI: 10.1182/BLOOD-2013-09-529008.

5. Dombret H., Gabert J., Boiron J. M., Rigal-Huguet F., Blaise D. et al. Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia – results of the prospective multicenter LALA-94 trial // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 2357–66. DOI: 10.1182/BLOOD-2002-03-0704.

6. Deininger M., Buchdunger E., Druker B. J. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia // Blood. – 2005. – Vol. 105. – P. 2640–53. DOI: 10.1182/BLOOD-2004-08-3097.

7. Daver N., Thomas D., Ravandi F., Cortes J., Garris R. et al. Final report of a phase II study of imatinib mesylate with hyper-CVAD for the front-line treatment of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // Haematologica. – 2015. – Vol. 100. – P. 653–61. DOI: 10.3324/HAEMATOL.2014.118588.

8. Bassan R., Rossi G., Pogliani E. M., Di Bona E., Angelucci E. et al. Chemotherapy-phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00 // J Clin Oncol. – 2010. – Vol. 28. – P. 3644–52. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.1287.

9. Chalandon Y., Thomas X., Hayette S., Cayuela J. M., Abbal C. et al. Randomized study of reduced-intensity chemotherapy combined with imatinib in adults with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia // Blood. – 2015. – Vol. 125. – P. 3711–9. DOI: 10.1182/BLOOD-2015-02-627935.

10. Mizuta S., Matsuo K., Yagasaki F., Yujiri T., Hatta Y. et al. Pre-transplant imatinib-based therapy improves the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia // Leukemia. – 2011. – Vol. 25. – P. 41–7. DOI: 10.1038/LEU.2010.228.

11. Snowden J. A., Sánchez-Ortega I., Corbacioglu S., Basak G. W., Chabannon C. et al. Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022 // Bone Marrow Transplant. – 2022. – Vol. 57, № 8. – P. 1217–1239. DOI: 10.1038/s41409-022-01691-w.

12. Shah B., Abboud R., Advani A., Aoun P., Boyer M. W., Burke P. W. NCCN Guidelines Version 1.2022 Acute Lymphoblastic Leukemia. URL: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1410 (accessed: 10.10.23).

13. Foà R., Bassan R., Vitale A., Elia L., Piciocchi A. et al. Dasatinib–Blinatumomab for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia in adults // N Engl J Med. – 2020. – Vol. 383. – P. 1613–23. DOI: 10.1056/NEJMOA2016272/SUPPL_FILE/NEJMOA2016272_DATA-SHARING.PDF.

14. Jabbour E., Short N. J., Jain N., Huang X., Montalban-Bravo G. et al. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial // Lancet Haematol. – 2023. – Vol. 10. – P. e24–34. DOI: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2.

15. Kantarjian H., Short N. J., Jain N., Sasaki K., Huang X. et al. Frontline combination of ponatinib and hyper-CVAD in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: 80-months follow-up results // Am J Hematol. – 2023. – Vol. 98. – P. 493–501. DOI: 10.1002/AJH.26816.

16. Sasaki K., Jabbour E. J., Ravandi F., Short N. J., Thomas D. A. et al. Hyper-CVAD plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib as frontline therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: A propensity score analysis // Cancer. –2016. – Vol. 122. – P. 3650–6. DOI: 10.1002/cncr.30231.

17. Short N. J., Jabbour E., Sasaki K., Patel K., O’Brien S. M. et al. Impact of complete molecular response on survival in patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // Blood. – 2016. – Vol. 128. – P. 504–7. DOI: 10.1182/BLOOD-2016-03-707562.

18. Ghobadi A., Slade M., Kantarjian H., Alvarenga J., Aldoss I. et al. The role of allogeneic transplant for adult Ph+ ALL in CR1 with complete molecular remission: a retrospective analysis // Blood. – 2022. – Vol. 140. – P. 2101–12. DOI: 10.1182/BLOOD.2022016194.

19. Ponvilawan B., Kungwankiattichai S., Charoenngam N., Id W. O. et al. Is stem cell transplantation still needed for adult Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia receiving tyrosine kinase inhibitors therapy? A systematic review and meta-analysis 2021 // PLoS One. – 2021. – Vol. 16, № 6. – P. e0253896. DOI: 10.1371/journal.pone.0253896.

20. McGowan-Jordan J., Simon A., Schmid M. et al. An international system for human cytogenetic nomenclature. New York: Karger, Basel, 2016.

21. Soverini S., Hochhaus A., Nicolini F. E., Gruber F., Lange T. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet // Blood. – 2011. – Vol. 118. – P. 1208–15. DOI: 10.1182/BLOOD-2010-12-326405.

22. Thomas D. A., Faderl S., Cortes J., O’Brien S., Giles F. J. et al. Treatment of Philadelphia chromosome–positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate // Blood. – 2004. – Vol. 103. – P. 4396–407. DOI: 10.1182/BLOOD-2003-08-2958.

23. Wassmann B., Pfeifer H., Goekbuget N., Beelen D. W., Beck J. et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) // Blood. – 2006. – Vol. 108. – P. 1469–77. DOI: 10.1182/BLOOD-2005-11-4386.

24. Гаврилина О. А., Паровичникова Е. Н., Троицкая В. В. и др. Результаты ретроспективного многоцентрового исследования терапии больных Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом по протоколам российской исследовательской группы // Гематология и Трансфузиология. – 2017. – Т. 62. – С. 172–80. DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-4-172-180.

25. Tanguy-Schmidt A., Rousselot P., Chalandon Y., Cayuela J. M., Hayette S. et al. Long-term follow-up of the imatinib GRAAPH-2003 study in newly diagnosed patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a GRAALL study // Biol Blood Marrow Transplant. – 2013. – Vol. 19. – P. 150–5. DOI: 10.1016/J.BBMT.2012.08.021.

26. Lou Y., Ma Y., Li C., Suo S., Tong H. et al. Efficacy and prognostic factors of imatinib plus CALLG2008 protocol in adult patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // Front Med. – 2017. – Vol. 11. – P. 229–38. DOI: 10.1007/S11684-017-0506-Y.

27. Shinohara Y., Takahashi N., Nishiwaki K., Hino M., Kashimura M. et al. A multicenter clinical study evaluating the confirmed complete molecular response rate in imatinib-treated patients with chronic phase chronic myeloid leukemia by using the international scale of real-time quantitative polymerase chain reaction // Haematologica. – 2013. – Vol. 98. – P. 1407. DOI: 10.3324/HAEMATOL.2013.085167.

28. Akahoshi Y., Arai Y., Nishiwaki S., Mizuta S., Marumo A. et al. Minimal residual disease (MRD) positivity at allogeneic hematopoietic cell transplantation, not the quantity of MRD, is a risk factor for relapse of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia // Int J Hematol. – 2021. – Vol. 113. – P. 832–9. DOI: 10.1007/S12185-021-03094-X/FIGURES/2.

29. Nishiwaki S., Imai K., Mizuta S., Kanamori H., Ohashi K. et al. Impact of MRD and TKI on allogeneic hematopoietic cell transplantation for Ph+ALL: a study from the adult ALL WG of the JSHCT // Bone Marrow Transplant. – 2016. – Vol. 51. – P. 43–50. DOI: 10.1038/bmt.2015.217.

30. Lussana F., Intermesoli T., Gianni F., Boschini C., Masciulli A. et al. Achieving molecular remission before allogeneic stem cell transplantation in adult patients with philadelphia chromosome – positive acute lymphoblastic leukemia: impact on relapse and long-term outcome // Biol Blood Marrow Transplant. – 2016. – Vol. 22. – P. 1983–7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.07.021.

31. Афанасьева К. С., Пирогова О. В., Бакин Е. А. и др. Ингибиторы тирозинкиназ: профилактика рецидива после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов с Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом // Клеточная терапия и трансплантация. – 2022. – Т. 11, № 3–4. – P. 45–59. DOI: 10.18620/CTT-1866-8836-2022-11-3-4-45-59.

32. Duarte R. F., Sánchez-Ortega I. HSCT in Elderly Patients // EBMT Handb Hematop Stem Cell Transplant Cell Ther / eds by E. Carreras, C. Dufour, M. Mohty, N. Kröger. – Cham: Springer, 2019. – P. 499–503. DOI: 10.1007/978-3-030-02278-5_68.