Влияние блокады глутаматных рецепторов NMDA-подтипа в неонатальный период на поведение взрослых самцов крыс

Введение. Когнитивные нарушения – важная составляющая клинической картины многих нейропсихических расстройств, к коррекции которых отсутствуют доказанно-эффективные фармакотерапевтические подходы.

Цель работы – апробация модели отсроченных когнитивных нарушений вследствие введения антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа в неонатальный период жизни крыс (7-й, 9-й и 11-й дни жизни).

Методы и материалы. Самцам крыс Wistar неонатально вводили фенциклидин, 10 мг/кг (эксперимент 1), или (+) MK-801, 1 мг/кг (эксперимент 2). Оценивали поведение взрослых крыс в «двухпедальном тесте оценки внимания» и «тесте оценки адаптации поведения к смене режима пищевого подкрепления» соответственно.

Результаты. Эксперимент 1: крысы экспериментальной группы аккуратнее выполняли задачу и совершали меньше пропусков попыток по сравнению с контролем. Эксперимент 2: изменение режима подкрепления приводило к увеличению паузы после подкрепления в обеих группах; в экспериментальной группе длительность паузы после подкрепления была меньше.

Заключение. Неонатальная блокада глутаматных рецепторов NMDA-подтипа приводит к развитию отсроченных нарушений ингибиторного контроля и внимания к сенсорному стимулу, что проявляется, соответственно, как повышение импульсивности и гиперфокусировка в условиях ограниченного выбора. 

1. Stuchlik A., Sumiyoshi T. Cognitive deficits in schizophrenia and other neuropsychiatric disorders: Convergence of preclinical and clinical evidence // Front Behav. Neurosci. – 2014. – Vol. 8. – P. 444. Doi: 10.3389/fnbeh.2014.00444.

2. Xu N., Huggon B., Saunders K. E. A. Cognitive impairment in patients with bipolar disorder: Impact of pharmacological treatment // CNS Drugs. – 2020. – Vol. 34. – P. 29–46. Doi: 10.1007/s40263-019-00688-2.

3. van der Meulen J. A., Bilbija L., Joosten R. N. et al. The NMDA-receptor antagonist MK-801 selectively disrupts reversal learning in rats // Neuroreport. – 2003. – Vol. 14. – P. 2225–2228. Doi: 10.1097/00001756-200312020-00018.

4. LaCrosse A. L., Burrows B. T., Angulo R. M. et al. mGluR5 positive allosteric modulation and its effects on MK-801 induced set-shifting impairments in a rat operant delayed matching/non-matching-to-sample task // Psychopharmacology (Berl). – 2015. – Vol. 232. – P. 251–258. Doi: 10.1007/s00213-014-3653-8.

5. Egerton A., Reid L., McKerchar C. E. et al. Impairment in perceptual attentional set-shifting following PCP administration: a rodent model of set-shifting deficits in schizophrenia // Psychopharmacology (Berl). – 2005. – Vol. 179. – P. 77–84. Doi: 10.1007/s00213-004-2109-y.

6. Egerton A., Reid L., McGregor S. et al. Subchronic and chronic PCP treatment produces temporally distinct deficits in attentional set shifting and prepulse inhibition in rats // Psychopharmacology (Berl). – 2008. – Vol. 198. – P. 37–49. Doi: 10.1007/s00213-008-1071-5.

7. The effects of NMDA receptor antagonists on attentional set-shifting task performance in mice /T. Kos,A. Nikiforuk, D. Rafa, P. Popik // Psychopharmacology (Berl). – 2011. – Vol. 214. – P. 911–921. Doi: 10.1007/s00213-010-2102-6.

8. Novel reinforcement learning paradigm based on response patterning under interval schedules of reinforcement / C. Schifani, I. Sukhanov, M. Dorofeikova, A. Bespalov // Behav Brain Res. – 2017. – Vol. 331. – P. 276–281. Doi: 10.1016/j.bbr.2017.04.043.

9. Динамика эффектов неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов MK-801 в тесте распознавания зрительного стимула / И. М. Суханов, О. А. Драволина, Э. Э. Звартау, А. Ю. Беспалов // Эксперимента. и клин. фармакология. – 2021. – Т. 84. – С. 71–75. Doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-2-71-75.

10. Glutamate antagonists have different effects on spontaneous locomotor activity in rats / W. Danysz, U. Essmann, I. Bresink, R. Wilke // Pharmacol Biochem Behav. – 1994. – Vol. 48. – P. 111–118. Doi: 10.1016/0091-3057(94)90506-1.

11. Ford L. M., Norman A. B., Sanberg P. R. The topography of MK-801-induced locomotor patterns in rats // Physiol Behav. – 1989. – Vol. 46. – P. 755–758. Doi: 10.1016/0031-9384(89)90363-6.

12. Gleason S. D., Shannon H. E. Blockade of phencyclidine-induced hyperlocomotion by olanzapine, clozapine and serotonin receptor subtype selective antagonists in mice // Psychopharmacology (Berl). – 1997. – Vol. 129. – P. 79–84. Doi: 10.1007/s002130050165.

13. Jeevakumar V., Driskill C., Paine A. et al. Ketamine administration during the second postnatal week induces enduring schizophrenia-like behavioral symptoms and reduces parvalbumin expression in the medial prefrontal cortex of adult mice // Behav Brain Res. – 2015. – Vol. 282. – P. 165– 175. Doi: 10.1016/j.bbr.2015.01.010.

14. Down regulation of Npas4 in parvalbumin interneurons and cognitive deficits after neonatal NMDA receptor blockade: relevance for schizophrenia / R. Shepard, K. Heslin, P. Hagerdorn, L. Coutellier // Transl Psychiatry. – 2019. – Vol. 9. – A. 99. Doi: 10.1038/s41398-019-0436-3.

15. Plataki M. E., Diskos K., Sougklakos C. et al. Effect of neonatal treatment with the NMDA receptor antagonist, MK-801, during different temporal windows of postnatal period in adult prefrontal cortical and hippocampal function // Front Behav Neurosci. – 2021. – Vol. 15. – A. 689193. Doi: 10.3389/fnbeh.2021.689193.

16. Wangen K., Myhrer T., Moldstad J. N. et al. Modulatory treatment of NMDA receptorsin neonatalrats affects cognitive behavior in adult age // Brain Res. Dev. Brain Res. – 1997. – Vol. 99. – P. 126–130. Doi: 10.1016/s0165-3806(96)00204-0.

17. Sircar R., Rudy J. W. Repeated neonatal phencyclidine treatment impairs performance of a spatial task in juvenile rats // Ann N Y Acad Sci. – 1998. – Vol. 844. – P. 303-309. Doi: 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08244.x.

18. Ghotbi Ravandi S., Shabani M., Bashiri H., Saeedi Goraghani M., Khodamoradi M., Nozari M. Ameliorating effects of berberine on MK-801-induced cognitive and motor impairments in a neonatal rat model of schizophrenia // Neurosci Lett. – 2019. – Vol. 706. – P. 151–157. Doi: 10.1016/j.neulet.2019.05.029.

19. Moghadam A. A., Vose L. R., Miry O. et al. Pairing of neonatal phencyclidine exposure and acute adolescent stress in male rats as a novel developmental model of schizophrenia // Behav Brain Res. – 2021. – Vol. 409. –A. 113308. Doi: 10.1016/j.bbr.2021.113308.

20. Белозерцева И. В., Беспалов А. Ю., Большаков О. П. и др. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в СПбГМУ им. И. П. Павлова / под ред. Э. Э. Звартау. – СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. – 57 c.

21. Kapur S. Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia //Am J Psychiatry. – 2003. – Vol. 160. – P. 13–23. Doi: 10.1176/appi.ajp.160.1.13.

22. The hyperfocusing hypothesis: A new account of cognitive dysfunction in schizophrenia / S. J. Luck, B. Hahn, C. J. Leonard, J. M. Gold // Schizophr Bull. – 2019. – Vol. 45. – P. 991–1000. Doi: 10.1093/schbul/sbz063.

23. Quednow B. B., Frommann I., Berning J. et al. Impaired sensorimotor gating of the acoustic startle response in the prodrome of schizophrenia // Biol. Psychiatry. – 2008. – Vol. 64. – P. 766–773. Doi: 10.1016/j.biopsych.2008.04.019.

24. Barch D. M., Moore H., Nee D. E. et al. CNTRICS imaging biomarkers selection: working memory // Schizophr Bull. – 2012. – Vol. 38. – P. 43–52. Doi: 10.1093/schbul/sbr160.

25. Johnson M. K., McMahon R. P., Robinson B. M. et al. The relationship between working memory capacity and broad measures of cognitive ability in healthy adults and people with schizophrenia // Neuropsychology. – 2013. – Vol. 27. – P. 220–229. Doi: 10.1037/a0032060.

26. Lee J., Park S. Working memory impairments in schizophrenia: a meta-analysis // J. Abnorm, Psychol. – 2005. – Vol. 114. – P. 599–611. Doi: 10.1037/0021-843X.114.4.599.

27. Tregellas J. R., Ellis J., Shatti S. et al. Increased hippocampal, thalamic, and prefrontal hemodynamic response to an urban noise stimulus in schizophrenia // Am. J. Psychiatry. – 2009. – Vol. 166. – P. 354–360. Doi: 10.1176/appi.ajp.2008.08030411.