Вентральное заднемедиальное ядро таламуса как нейроанатомическая мишень антицефалгического действия вальпроевой кислоты и метамизола

Введение. Вальпроевая кислота и метамизол широко используются в лечении первичных головных болей, однако, несмотря на доказанную клиническую эффективность, нейрофизиологический механизм их терапевтического действия недостаточно изучен. Вентральное заднемедиальное ядро таламуса (ВЗМЯ) служит высшим надсегментарным релейным центром для передачи восходящей ноцицептивной информации от краниальных структур в кору и рассматривается как одна из вероятных нейроанатомических мишеней действия антицефалгических препаратов.

Цель – изучение влияния вальпроата и метамизола на возбудимость нейронов ВЗМЯ.

Методы и материалы. В острых контролируемых опытах на наркотизированных крысах (n=31) оценивали эффект внутривенного назначения в кумулятивном режиме (трехкратное введение фиксированной дозы через каждые 30 мин) вальпроата (n=8, 100 мг/кг · 3) и метамизола (n=16, 150 мг/кг · 3) на внеклеточно зарегистрированную фоновую и вызванную электростимуляцией dura mater активность конвергентных клеток ВЗМЯ.

Результаты. Вальпроат во всех опытах значимо угнетал спонтанную активность нейронов ВЗМЯ и их ответы на дуральное электрораздражение. Метамизол обладал аналогичным действием более чем в половине случаев, тогда как 44 % исследованных таламических клеток не реагировали на его инфузию.

Заключение. Одним из компонентов нейрофизиологического механизма антицефалгического действия вальпроевой кислоты и метамизола может являться торможение ноцицептивной трансмиссии на уровне таламуса за счет подавления возбудимости менингеально-чувствительных нейронов ВЗМЯ. 

1. Ashina S., Mitsikostas D. D., Lee M. J. et al. Tension-type headache // Nat. Rev. Dis. Primers. – 2021. – Vol. 7, № 1. – Р. 24. Doi: 10.1038/s41572-021-00257-2.

2. Robbins M. S. Diagnosis and Management of Headache: AReview //JAMA. – 2021. – Vol. 325, № 18. – Р. 1874–1885. Doi: 10.1001/jama.2021.1640.

3. Ferrari M. D., Goadsby P. J., Burstein R. et al. Migraine // Nat. Rev. Dis. Primers. – 2022. – Vol. 8, № 1. – Р. 2. Doi: 10.1038/s41572-021-00328-4.

4. Edvinsson J. C. A., Viganò A., Alekseeva A. et al. European Headache Federation School of Advanced Studies (EHF-SAS). The fifth cranial nerve in headaches // J. Headache Pain. – 2020. – Vol. 21, № 1. – Р. 65. Doi: 10.1186/s10194-020-01134-1.

5. Ashina M., Hansen J. M., Do T. P. et al. Migraine and the trigeminovascular system – 40 years and counting // Lancet Neurol. – 2019. – Vol. 18, № 8. – Р. 795–804. Doi: 10.1016/S1474-4422(19)30185-1.

6. Noseda R., Burstein R. Migraine pathophysiology: anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, CSD, sensitization and modulation of pain // Pain. – 2013. – Vol. 154, Suppl. 1. Doi: 10.1016/j.pain.2013.07.021.

7. Brain structure and function related to headache: Brainstem structure and function in headache / M. Vila-Pueyo, J. Hoffmann, M. Romero-Reyes, S. Akerman // Cephalalgia. – 2019. – Vol. 39, № 13. – Р. 1635–1660. Doi: 10.1177/ 0333102418784698.

8. Edvinsson L. Tracing neural connections to pain pathways with relevance to primary headaches // Cephalalgia. – 2011. – Vol. 31, № 6. – Р. 737–747. Doi: 10.1177/0333102411398152.

9. Noseda R., Jakubowski M., Kainz V. et al. Cortical projections of functionally identified thalamic trigeminovascular neurons: implications for migraine headache and its associated symptoms // J. Neurosci. – 2011. – Vol. 31, № 40. – Р. 14204–14217. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.3285-11.2011.

10. Shields K. G., Goadsby P. J. Propranolol modulates trigeminovascular responses in thalamic ventroposteromedial nucleus: a role in migraine? // Brain. – 2005. – Vol. 128, Pt. 1. – P. 86–97. Doi: 10.1093/brain/awh298.

11. Shields K. G., Goadsby P. J. Serotonin receptors modulate trigeminovascular responses in ventroposteromedial nucleus of thalamus: a migraine target? // Neurobiol. Dis. – 2006. – Vol. 23, № 3. – Р. 491–501. Doi: 10.1016/j.nbd.2006.04.003.

12. Burstein R., Jakubowski M., Garcia-Nicas E. et al. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia // Ann. Neurol. – 2010. – Vol. 68, № 1. – Р. 81–91. Doi: 10.1002/ana.21994.

13. Russo A., Silvestro M., Tedeschi G. et al. Physiopathology of Migraine: What Have We Learned from Functional Imaging? // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2017. – Vol. 17, № 12. – Р. 95. Doi: 10.1007/s11910-017-0803-5.

14. Kim Y. E., Kim M. K., Suh S. I. et al.Altered trigeminothalamic spontaneous low-frequency oscillationsinmigraine without aura: a resting-state fMRI study // BMC Neurol. – 2021. – Vol. 21, № 1. – Р. 342. Doi: 10.1186/s12883-021-02374-7.

15. Andreou A. P., Goadsby P. J. Topiramate in the treatment of migraine: a kainate (glutamate) receptor antagonist within the trigeminothalamic pathway // Cephalalgia. – 2011. – Vol. 31, № 13. – Р. 1343–13458. Doi: 10.1177/0333102411418259.

16. Summ O., Charbit A. R., Andreou A. P. et al. Modulation of nocioceptive transmission with calcitonin gene-related peptide receptor antagonistsin the thalamus//Brain. – 2010. – Vol. 133, № 9. – Р. 2540–2548. Doi: 10.1093/brain/awq224.

17. Cui X. Y., Sun S. M., Liu J. et al. The efficacy and safety of valproate medications for migraine in adults: a meta-analysis // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. – 2020. – Vol. 24, № 10. – Р. 5734–5741. Doi: 10.26355/eurrev_202005_21365.

18. Riggins N., Ehrlich A., Sawhney H. et al. Retrospective Chart Review of Intravenous Valproate Sodium as a Preventive Treatment for Patients With Chronic Migraine // Headache. – 2020. – Vol. 60, № 3. – Р. 617–620. Doi:10.1111/head.13756.

19. Wang F., Zhang H., Wang L. et al. Intravenoussodium valproate for acute migraine in the emergency department: A meta-analysis // Acta Neurol. Scand. – 2020. – Vol. 142, № 6. – Р. 521–530. Doi: 10.1111/ane.13325.

20. Filatova E. G., Osipova V. V., Tabeeva G. R. et al. Diagnosis and treatment of migraine: Russian experts’ recommendations// Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. – 2020. – № 12. – Р. 4–14. Doi: 10.14412/2074-2711-2020-4-4-14.

21. Steiner T. J., Jensen R., Katsarava Z. et al. Aids to management of headache disorders in primary care (2nd edition) : on behalf of the European Headache Federation and Lifting The Burden: the Global Campaign against Headache // J. Headache Pain. – 2019. – Vol. 20, № 1. – Р. 57. Doi: 10.1186/s10194-018-0899-2.

22. American Headache Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice [published correction appears in Headache. 2019;59(4):650–651] // Headache. – 2019. – Vol. 59, № 1. – Р. 1–18. Doi: 10.1111/head.13456.

23. Amanat M., Togha M., Agah E. et al. Cinnarizine and sodium valproate as the preventive agents of pediatric migraine: A randomized double-blind placebo-controlled trial // Cephalalgia. – 2020. – Vol. 40, № 7. – Р. 665–674. Doi: 10.1177/0333102419888485.

24. Pavitt S., Gelfand A. A., Zorrilla N. et al. Efficacy and Safety of Repetitive Intravenous Sodium Valproate in Pediatric Patients With Refractory Chronic Headache Disorders: A Retrospective Review // Pediatr. Neurol. – 2022. – № 128. – Р. 52–57. Doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.12.008.

25. Khani S., Hejazi S. A., Yaghoubi M. et al. Comparative study of magnesium, sodium valproate, and concurrent magnesium-sodium valproate therapy in the prevention of migraine headaches: a randomized controlled double-blind trial // J. Headache Pain. – 2021. – Vol. 22, № 1. – Р. 21. Doi: 10.1186/s10194-021-01234-6.

26. Dogruyol S., Gur S. T. A., Akbas I. et al. Intravenous ibuprofen versus sodium valproate in acute migraine attacks in the emergency department: A randomized clinical trial // Am. J. Emerg. Med. – 2022. – № 55. – Р. 126–132. Doi: 10.1016/j.ajem.2022.02.046.

27. Reist L., Erlenwein J., Meissner W. et al. Dipyrone is the preferred nonopioid analgesic for the treatment of acute and chronic pain. A survey of clinical practice in German-speaking countries // Eur. J. Pain. – 2018. – Vol. 22, № 6. – Р. 1103–1112. Doi: 10.1002/ejp.1194.

28. Sznejder H., Amand C., Stewart A. et al. Real world evidence of the use of metamizole (dipyrone) by the Brazilian population. A retrospective cohort with over 380,000 patients // Einstein (Sao Paulo). – 2022. – № 20. – Р. eAO6353. Doi: 10.31744/einstein_journal/2022AO6353.

29. Krymchantowski A., Jevoux C., Silva-Néto R. P. et al. Migraine Treatment in Emergency Departments of Brazil: A Retrospective Study of 2 Regions // Headache. – 2020. – Vol. 60, № 10. – Р. 2413–2420. Doi:10.1111/head.13999.

30. Navarro-Pérez M. P., Ballesta-Martínez S., Rodríguez-Montolio J. et al. Acute migraine management in the emergency department: experience from a large Spanish tertiary hospital // Intern Emerg Med. – 2021. – Vol. 16, № 8. – Р. 2243–2249. Doi:10.1007/s11739-021-02698-9.

31. Genizi J., Lahoud D., Cohen R. Migraine abortive treatment in children and adolescents in Israel // Sci Rep. – 2022. – Vol. 12, № 1. – Р. 7418. Doi: 10.1038/s41598-022-11467-3.

32. Weinman D., Nicastro O., Akala O. et al. Parenteral treatment of episodic tension-type headache: a systematic review // Headache. – 2014. – Vol. 54, № 2. – Р. 260–268. Doi: 10.1111/head.12287.

33. Dolgorukova A., Sokolov A. Y. Electrophysiological model of trigeminovascular nociception as a tool for experimental study of migraine pharmacotherapy // Russian journal of pain. – 2021. – Vol. 19, № 3. – Р. 31–38. (In Russ.). Doi: https://doi.org/10.17116/pain20211903131.

34. Rosenberg G. The mechanisms of action of valproate in neuropsychiatric disorders: can we see the forest for the trees? // Cell Mol Life Sci. – 2007. – Vol. 64, № 16. – Р. 2090– 2103. Doi: 10.1007/s00018-007-7079-x.

35. Terbach N., Williams R. S. Structure-function studies for the panacea, valproic acid // Biochem. Soc. Trans. – 2009. – Vol. 37, Pt 5. – P. 1126–1132. Doi: 10.1042/BST0371126.

36. Lee W. S., Limmroth V., Ayata C. et al. Peripheral GABAA receptor-mediated effects of sodium valproate on dural plasma protein extravasation to substance P and trigeminal stimulation // Br. J. Pharmacol. – 1995. – Vol. 116, № 1. – Р. 1661–1667. Doi: 10.1111/j.1476-5381.1995.tb16388.x.

37. Cutrer F. M., Limmroth V., Ayata G. et al. Attenuation by valproate of c-fos immunoreactivity in trigeminal nucleus caudalis induced by intracisternal capsaicin // Br. J. Pharmacol. – 1995. – Vol. 116, № 8. – Р. 3199–3204. Doi: 10.1111/j.1476-5381.1995.tb15124.x.

38. Andreou A. P., Shields K. G., Goadsby P. J. GABA and valproate modulate trigeminovascular nociceptive transmission in the thalamus // Neurobiol. Dis. – 2010. – Vol. 37, № 2. – Р. 314–323. Doi: 10.1016/j.nbd.2009.10.007.

39. Gorgiladze T., Nozadze I., Abzianidze E. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs’s antinociception mediated by the opioid mechanism in the nucleus raphe magnus // Georgian Med News. – 2017. – № 265. – Р. 99–104.

40. Crunfli F., Vilela F. C., Giusti-Paiva A. Cannabinoid CB1 receptors mediate the effects of dipyrone // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2015. – Vol. 42, № 3. – Р. 246–255. Doi: 10.1111/1440-1681.12347.

41. Goncalves Dos Santos G., Li R., Ng M. P. E. et al. CB1 receptor-dependent desensitisation of TRPV1 channels contributes to the analgesic effect of dipyrone in sensitised primary sensory neurons// Br.J. Pharmacol. – 2020. – Vol. 177, № 20. – Р. 4615–4626. Doi: 10.1111/bph.15170.

42. Romero T. R., Resende L. C., Duarte I. D.The neuronal NO synthase participation in the peripheral antinociception mechanism induced by several analgesic drugs // Nitric Oxide. – 2011. – Vol. 25, № 4. – Р. 431–435. Doi: 10.1016/j.niox.2011.08.002.

43. Nassini R., Fusi C., Materazzi S. et al. The TRPA1 channel mediates the analgesic action of dipyrone and pyrazolone derivatives // Br. J. Pharmacol. – 2015. – Vol. 172, № 13. – Р. 3397–3411. Doi: 10.1111/bph.13129.

44. Muñoz J., Navarro C., Noriega V. et al. Synergism between COX-3 inhibitors in two animal models of pain // Inflammopharmacology. – 2010. – Vol. 18, № 2. – Р. 65–71. Doi: 10.1007/s10787-009-0019-7.

45. Rogosch T., Sinning C., Podlewski A. et al. Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol) // Bioorg Med Chem. – 2012. – Vol. 20, № 1. – Р. 101–107. Doi: 10.1016/j.bmc.2011.11.028.

46. Pereira M. A., Campos K. D., Gonçalves L. A. et al. Cyclooxygenases 1 and 2 inhibition and analgesic efficacy of dipyrone at different doses or meloxicam in cats after ovariohysterectomy // Vet Anaesth Analg. – 2021. – Vol. 48, № 1. – Р. 7–16. Doi: 10.1016/j.vaa.2020.10.004.

47. Levy D., Zhang X. C., Jakubowski M. et al. Sensitization of meningeal nociceptors: inhibition by naproxen // Eur. J. Neurosci. – 2008. – Vol. 27, № 4. – Р. 917–922. Doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06068.x.

48. Jakubowski M., Levy D., Goor-Aryeh I. et al. Terminating migraine with allodynia and ongoing central sensitization using parenteral administration of COX1/COX2 inhibitors // Headache. – 2005. – Vol. 45, № 7. – Р. 850–861. Doi: 10.1111/j.1526-4610.2005.05153.x.

49. Sokolov A. Y., Lyubashina O. A., Panteleev S. S. et al. Neurophysiological markers of central sensitisation in the trigeminal pathway and their modulation by the cyclo-oxygenase inhibitor ketorolac // Cephalalgia. – 2010. – Vol. 30, № 10. – Р. 1241–1249. Doi: 10.1177/0333102410365104.