Экспрессия рецептора дофамина DRD1 (мРНК, белок) в лимфоцитах периферической крови и прогноз антипсихотической терапии

Введение. Существует проблема прогноза эффективности и безопасности терапии антипсихотическими препаратами, одна из мишеней которых – рецептор дофамина D1. Лимфоциты периферической крови (ЛПК) – объект исследования рецепторов нейротрансмиссии.

Цель – изучение экспрессии гена DRD1 (мРНК, белок) в ЛПК как возможного биомаркера прогноза терапии оланзапином и галоперидолом.

Методы и материалы. Выборка: 106 пациентов с диагнозом «Расстройство шизофренического спектра». Дизайн исследования: проспективное лонгитудинальное наблюдение с назначением препарата путем рандомизации. Оценка психического статуса и развития паркинсонизма: шкалы Позитивных и негативных синдромов (PANSS) и Симпсона Агнуса (SAS). Материал исследования – ЛПК. Уровень мРНК гена DRD1 определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Концентрацию белка DRD1 в ЛПК измеряли методом иммуноферментного анализа.

Результаты. При воздействии галоперидола (но не оланзапина) в течение 28 дней концентрация белка DRD1 в ЛПК снижалась зависимо от его начального уровня. Уровень мРНК гена DRD1 в ЛПК оставался неизменным при действии препаратов. Пациенты с эффективной терапией оланзапином имели более низкие значения уровня мРНК DRD1. Побочные эффекты терапии (паркинсонизм, набор веса) не были ассоциированы с изучаемыми характеристиками DRD1.

Заключение. Действие галоперидола приводит к снижению концентрации белка DRD1 в ЛПК, которое зависит от начального уровня белка. Эффективная терапия оланзапином ассоциирована с пониженным уровнем мРНК DRD1 в ЛПК до начала лечения. 

1. Lopez A. D., Murray C. C. The global burden of disease, 1990–2020 // Nat. Med. – 1998. – № 4. – Р. 1241–1243. Doi: 10.1038/3218.

2. Kroken R. A., Sommer I. E., Steen V. M. et al. Constructing the immune signature of schizophrenia for clinical use and research; An integrative review translating descriptives into diagnostics // Frontiers in Psychiatry. – 2019. – Vol. 9, № 753. – Р. 1–16. Doi: 10.3389/fpsyt.2018.00753.

3. Levite M. Dopamine and T cells: dopamine receptors and potent effects on T cells, dopamine production in T cells, and abnormalities in the dopaminergic system inT cells in autoimmune, neurological and psychiatric diseases//Acta Physiol. – 2016. – № 216. – Р. 42–89. Doi: 10.1111/apha.12476.

4. McKenna F., McLaughlin P. J., Lewis B. J. et al. Dopamine receptor expression on human T- and B-lymphocytes, monocytes, neutrophils, eosinophils and NK cells: a flow cytometric study // J. Neuroimmunol. – 2002. – Vol. 132, № 1–2. – Р. 34–40. Doi: 10.1016/s0165-5728(02)00280-1.

5. Pellicano C., Pontieri F. E., Fanciulli A. et al. The dopaminergic system in peripheral blood lymphocytes:from physiology to pharmacology and potential applicationsto neuropsychiatric disorders // Current Neuropharmacology. – 2011. – № 9. – Р. 278–288. Doi: 10.2174/157015911795596612.

6. Takahashi H., Yamada M., Suhara T. Functional significance of central D1 receptors in cognition: beyond working memory // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2012. – № 32. – Р. 1248–1258. Doi: 10.1038/jcbfm.2011.194.

7. Boyd K. N., Mailman R. B. Dopamine receptor signaling, current, and future antipsychotic drugs // Handb Exp. Pharmacol. – 2012. – № 212. – Р. 53–86. Doi: 10.1007/978-3-642-25761-2_3.

8. Balt S. L., Galloway G. P., Baggott M. J. et al. Mechanisms and genetics of antipsychotic-associated weight gain // Clin. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol. 90, № 1. – Р. 179–183. Doi: 10.1038/clpt.2011.97.

9. Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side-effects and novel treatment approaches based on pathophysiology / S.J. Kaar, S. Natesan, R. McCutcheon, O. D. Howes // Neuropharmacology. – 2020. – № 172. – Р. 107704. Doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107704.

10. Shariati G. H., Ahangari G., Asadi M. R. et al. Dopamine Receptor Gene Expression Changes in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Schizophrenic Patients Treated with Haloperidol and Olanzapine // European Journal of Inflammation. – 2009. – May. – P. 71–76. Doi: 10. 1177/1721727X0900700203.

11. Wysokiński Adam, Kozłowska Elżbieta, Szczepocka Ewa et al. Expression of Dopamine D1−4 and Serotonin 5-HT1A-3A Receptors in Blood Mononuclear Cells in Schizophrenia // Frontiers in Psychiatry. – 2021. – Vol. 12. Doi: 0.3389/fpsyt.2021.645081.

12. Fernø J., Raeder M., Vik-Mo A. et al. Antipsychotic drugs activate SREBP-regulated expression of lipid biosynthetic genes in cultured human glioma cells: a novel mechanism of action? // Pharmacogenomics J. – 2005. – Vol. 5, № 5. – Р. 298–304. Doi: 10.1038/sj.tpj.6500323.

13. Minet-Ringuet J., Even P., Valet P. et al. Alterations of lipid metabolism and gene expression in rat adipocytes during chronic olanzapine treatment // Mol. Psychiatry. – 2007. – Vol. 12, № 6. – Р. 562–571. Doi: https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001948.

14. Li X. M., Chlan-Fourney J., Juorio A. V. et al. Differential effects of olanzapine on the gene expression of superoxide dismutase and the low affinity nerve growth factor receptor // J. Neurosci. Res. – 1999. – Vol. 1, № 56 (1). – Р. 72–75. Doi: 10.1002/(SICI)1097-4547(19990401)56:1 3.0.CO;2-0. PMID: 10213477.

15. Agnati Luigi F., Guidolin Diego, Cervetto Chiara et al. Role of iso-receptorsin receptor-receptor interactions with a focus on dopamine iso-receptor complexes // Reviews in the Neurosciences. – 2016. – Vol. 27, № 1. – Р. 1–25. Doi: https://doi.org/10.1515/revneuro-2015-0024.

16. Попова Н. В., Деев И. Е., Петренко А. Г. Клатринзависимый эндоцитоз и белки-адаптеры //Acta naturae. – 2013. – Vol. 5, № № 3 (18). – Р. 66–77.

17. Thomas E., George R., Danielson P. et al. Antipsychotic drug treatment alters expression of mRNAs encoding lipid metabolism-related proteins // Mol. Psychiatry. – 2003. – Vol. 8, №12. – Р. 983–93. Doi: https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001425.

18. Narayan S., Kass K. E., Thomas E. A. Chronic haloperidol treatment results in a decrease in the expression of myelin/oligodendrocyte-related genes in the mouse brain // J. Neurosci. Res. – 2007. – Vol. 85, № 4. – Р. 757–765. Doi: 10.1002/jnr.21161.

19. Rojo L. E., Gaspar P. A., Silva H. et al. Metabolic syndrome and obesity among user of second generation antipsychotics: A global challenge for modern psychopharmacology // Pharmacological Research. – 2015. – № 101. – Р. 74–85. Doi: 10.1016/j.phrs.2015.07.022.

20. Subjective Versus Objective Weight Gain During Acute Treatment With Second-Generation Antipsychotics in Schizophrenia and Bipolar Disorder / K. Gao, F. Fang, Z. Wang, J. R. Calabrese //J. Clin. Psychopharmacol. – 2016. – Vol. 36, № 6. – Р. 637–642. Doi: 10.1097/JCP.0000000000000596.

21. Kapur S., Marques T. T. Dopamine, striatum, antipsychotics, and questions about weight gain // JAMA Psychiatry. – 2016. – Vol. 73, № 2. – Р. 107–108. Doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.2872.

22. Yu J., Zhu J., Deng J. et al. Dopamine receptor D1 signaling stimulates lipolysis and browning of white adipocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2022. – № 88. – Р. 83–89. Doi: 10.1016/j.bbrc.2021.12.040. Epub 2021 Dec 18. PMID: 34953210.

23. Vidal Pia M., Pacheco Rodrigo. The Cross-Talk Between the Dopaminergic and the Immune System Involved in Schizophrenia // Frontiers in Pharmacology. – 2020. – № 11. Doi: 10.3389/fphar.2020.00394.

24. Leite F., Lima M., Marino F. et al. Dopaminergic Receptors and Tyrosine Hydroxylase Expression in Peripheral Blood Mononuclear Cells: A Distinct Pattern in Central Obesity // PLoS ONE. – 2016. – Vol. 11, № 1. – Р. e0147483. Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147483.