Нарушения ассоциативного обучения у крыс без дофаминового транспортера

Введение. Изменения в экспрессии дофаминового транспортера (DAT) выявлены у пациентов с рядом нервнопсихических заболеваний, однако их значимость для патогенеза остается невыясненной. Нокаутные по гену DAT крысы — перспективная модель одного из вариантов дисфункций фронтостриарной системы, вовлеченной в адаптацию обучения к текущим потребностям, мотивации и опыту.

Цель — оценить влияние выключения гена DAT на взаимодействие процессов выработки классических и инструментальных рефлексов (ассоциативное обучение).

Методы и материалы. Использованы крысы из локальной колонии: нокауты (n=31), гетерозиготы (n=32) и «дикий тип» (n=24). Нокаут гена DAT (Slc6a3) выявляли методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Крыс содержали индивидуально с ограниченным доступом к пище и неограниченным — к воде. В оперантных камерах, оборудованных интерфейсом MED-PC (MED Associates, США), выполнили три эксперимента: 1) классическое обусловливание; 2) автоформирование оперантной реакции; 3) обучение на основе вторичного подкрепления. Статистический анализ выполняли с помощью «SigmaPlot 12.5» (Systat Software Inc., США) и «SPSS Statistics 21» (IBM, США).

Результаты. Выявлено, что выключение гена DAT у крыс не влияет на формирование условно-рефлекторных связей при классическом обусловливании (1), однако сопровождается нарушениями автоформирования оперантной реакции (2) и обучения на основе вторичного подкрепления (3).

Заключение. Обнаруженные нарушения ассоциативного обучения могут быть связаны со снижением побудительной значимости стимулов в условиях гипердофаминергии.

1. Hegarty S. V., Sullivan A. M., O’Keeffe G. W. Midbrain dopaminergic neurons: A review of the molecular circuitry that regulates their development // Dev Biol. - 2013. -Vol. 379. - P 123-138. Doi: 10.1016/j.ydbio.2013.04.014.

2. German D. C., Schlusselberg D. S., Woodward D. J. Three-dimensional computer reconstruction of midbrain dopaminergic neuronal populations: From mouse to man // J Neural Transm. - 1983. - Vol. 57. - P. 243-254. Doi: 10.1007/BF01248996.

3. Pakkenberg B., Moller A., Gundersen H. J. G. et al. The absolute number of nerve cells in substantia nigra in normal subjects and in patients with Parkinson's disease estimated with an unbiased stereological method // J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry. - 1991. - № 54. - Р. 30-33. Doi: 10.1136/jnnp.54.1.30.

4. Beaulieu J. M., Gainetdinov R. R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors // Pharmacol Rev. - 2011. - Vol. 63. - P. 182-217. Doi: 10.1124/pr.110.002642.

5. Klein M. O., Battagello D. S., Cardoso A. R. et al. Dopamine: Functions, Signaling, and Association with Neurological Diseases // Cell. Mol. Neurobiol. - 2019. - Vol. 39. -P. 31-59. Doi: 10.1007/s10571-018-0632-3.

6. Featherstone R. E., McDonald R. J. Dorsal striatum and stimulus-response learning: Lesions of the dorsolateral, but not dorsomedial, striatum impair acquisition of a simple discrimination task // Behav. Brain Res. - 2004. - Vol. 150. -P. 15-23. Doi: 10.1016/S0166-4328(03)00218-3.

7. Sarinana J., Tonegawa S. Differentiation of forebrain and hippocampal dopamine 1-class receptors, D1R and D5R, in spatial learning and memory // Hippocampus. - 2016. -Vol. 26. - P. 76-86. Doi: 10.1002/hipo.22492.

8. Gutierrez A., Regan S. L., Hoover C. S. et al. Effects of intrastriatal dopamine D1 or D2 antagonists on methamphetamine-induced egocentric and allocentric learning and memory deficits in Sprague - Dawley rats // Psychopharmacology (Berl). - 2019. - № 236. - P. 2243-2258. Doi: 10.1007/s00213-019-05221-3.

9. Deficit in working memory and abnormal behavioral tactics in dopamine transporter knockout rats during training in the 8-arm maze / N. P. Kurzina, I. Y. Aristova, A. B. Volnova, R. R. Gainetdinov // Behav. Brain Res. - 2020. - P. 390. Doi: 10.1016/j.bbr.2020.112642.

10. Roffman J. L., Tanner A. S., Eryilmaz H. et al. Dopamine D1 signaling organizes network dynamics underlying working memory // Sci Adv. - 2016. - P. 2. Doi: 10.1126/sciadv.1501672.

11. Stefani M. R., Moghaddam B. Rule learning and reward contingency are associated with dissociable patterns of dopamine activation in the rat prefrontal cortex, nucleus accumbens, and dorsal striatum // J. Neurosci. 2006;(26):8810-8818. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.1656-06.2006.

12. Bach M. E., Simpson E. H., Kahn L. et al. Transient and selective overexpression of D2 receptors in the striatum causes persistent deficits in conditional associative learning // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 16027-16032. Doi: 10.1073/pnas.0807746105.

13. Circuit Mechanisms of Sensorimotor Learning / H. Makino, E. J. Hwang, N. G. Hedrick, Komiyama T // Neuron. - 2016. - Vol. 92. - P. 705-721. Doi: 10.1016/j.neuron.2016.10.029.

14. Schultz W. Reward functions of the basal ganglia // J/ Neural/ Transm. - 2016. - Vol. 123. - P. 679-693. Doi: 10.1007/s00702-016-1510-0.

15. Bu M., Farrer M. J., Khoshbouei H. Dynamic control of the dopamine transporter in neurotransmission and homeostasis // Npj Park Dis. - 2021. - P. 7. Doi: 10.1038/s41531-021-00161-2.

16. Purves-Tyson T. D., Owens S. J., Rothmond D. A. et al. Putative presynaptic dopamine dysregulation in schizophrenia is supported by molecular evidence from post-mortem human midbrain // Transl Psychiatry. - 2017. - P. 7. Doi: 10.1038/tp.2016.257.

17. Dresel S., Krause J., Krause K. H. et al. Attention deficit hyperactivity disorder: Binding of 99mTc.TRODAT-1 to the dopamine transporter before and after methylphenidate treatment // Eur. J. Nucl. Med. - 2000. - № 27. - Р. 15181524. Doi: 10.1007/s002590000330.

18. Palermo G., Ceravolo R. Molecular Imaging of the Dopamine Transporter // Cells. - 2019. - P. 8. Doi: 10.3390/cells8080872.

19. Leo D., Sukhanov I., Zoratto F. et al. Pronounced hyperactivity, cognitive dysfunctions, and BDNF dysregu-lation in dopamine transporter knock-out rats // J Neurosci. -2018. - Vol. 38. - P. 1959-1972. Doi: 10.1523/JNEUROS-CI.1931-17.2018.

20. Jones S. R., Gainetdinov R. R., Jaber M. et al. Profound neuronal plasticity in response to inactivation of the dopamine transporter // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1998. -Vol. 95. - P. 4029-4034. Doi: 10.1073/pnas.95.7.4029.

21. Giros B., Jaber M., Jones S. R. et al. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter // Nature. - 1996. - № 379. -Р. 606-612. Doi: 10.1038/379606a0.

22. Rats lacking dopamine transporter display increased vulnerability and aberrant autonomic response to acute stress / P. Illiano, G. E. Bigford, R. R. Gainetdinov, M. Pardo // Biomolecules. - 2020. - P. 10. Doi: 10.3390/biom10060842.

23. A New Paradigm for Training Hyperactive Dopamine Transporter Knockout Rats: Influence of Novel Stimuli on Object Recognition / N. P. Kurzina, A. B. Volnova, I. Y. Aristova, R. R. Gainetdinov // Front Behav. Neurosci. - 2021. -P. 15. Doi: 10.3389/fnbeh.2021.654469.

24. Белозерцева И. В., Драволина О. А., Тур М. А. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в ПСПбГМУ им. И. П. Павлова / под ред. Э. Э. Звартау. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2014. - С. 79.

25. Choi W. Y., Balsam P. D., Horvitz J. C. Extended habit training reduces dopamine mediation of appetitive response expression // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 6729-6733. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.1498-05.2005.

26. Bespalov A. Y., Harich S., Jongen-Relo A. L. et al. AMPA receptor antagonists reverse effects of extended habit training on signaled food approach responding in rats // Psychopharmacology (Berl). - 2007. - Vol. 195. - P. 11-18. Doi: 10.1007/s00213-007-0875-z.

27. Effects of nimodipine on learning in normotensive and spontaneously hypertensive rats / A. Meneses, J. A. Terron, M. Ibarra, E. Hong // Behav. Brain Res. - 1997. - Vol. 85. -P. 121-5. Doi: 10.1016/S0166-4328(97)87580-8.

28. Olausson P., Jentsch J. D., Taylor J. R. Repeated nicotine exposure enhances responding with conditioned reinforcement // Psychopharmacology (Berl). - 2004. -Vol. 173. - P. 98-104. Doi: 10.1007/s00213-003-1702-9.

29. Yin H. H., Zhuang X., Balleine B. W. Instrumental learning in hyperdopaminergic mice // Neurobiol Learn Mem. - 2006. - Vol. 85. - P. 283-288. Doi: 10.1016/j.nlm.2005.12.001.

30. Phillips G. D., Setzu E., Hitchcott P. K. Facilitation of appetitive pavlovian conditioning by d-amphetamine in the shell, but not the core, of the nucleus accumbens // Behav. Neurosci. - 2003. - Vol. 117. - P. 675-684. Doi: 10.1037/0735-7044.117.4.675.

31. Meneses A. A pharmacological analysis of an associative learning task: 5-HT 1 to 5-HT7 receptor subtypes function on a Pavlovian/instrumental autoshaped memory // Learn Mem. - 2003. - Vol. 10. - P. 363-372. Doi: 10.1101/lm.60503.

32. Flagel S. B., Clark J. J., Robinson T. E. et al. A selective role for dopamine in stimulus-reward learning // Nature. -2011. - Vol. 469. - P. 53-59. Doi: 10.1038/nature09588.

33. Examining the role of dopamine D2 and D3 receptors in Pavlovian conditioned approach behaviors / K. M. Fraser, J. L. Haight, E. L. Gardner, S. B. Flagel // Behav. Brain Res. -2016. - Vol. 305. - P. 87-99. Doi: 10.1016/j.bbr.2016.02.022.