Иммунопатогенез и иммунотерапия при контроле инфекционного процесса огнестрельных ранений

У пациентов, получивших огнестрельное ранение, в 82,5 % развиваются инфекционные осложнения, что является одной из основных причин летальности. Повышенная восприимчивость пациентов с огнестрельными ранениями к инфекциям обусловлена подавленным состоянием иммунной системы, которое развивается после ранения. Иммунологические нарушения являются последствиями травмы и представляют серьезную проблему в комплексном лечении инфекционных осложнений. Общий иммунный ответ на множественную травму представляет собой многоуровневый комплекс нейрогормональных, клеточных и гемодинамических факторов, приводящих вначале к чрезмерной активации иммунной системы, а затем, вследствие ее истощения, к иммуносупрессии, вплоть до иммунопаралича. Иммунопаралич характеризуется снижением способности антигенпрезентирующих клеток (макрофагов и дендритных клеток) выполнять антигенпрезентирующую функцию, обеспечивающую адекватный ответ на патогены и резкое снижение Т-клеток, прежде всего Т-хелперов, осуществляющих регуляцию клеточного звена иммунитета. Активация иммунокомпетентных и функционально с ними связанных клеток в ответ на травму приводит к гиперпродукции эндогенных провоспалительных биорегуляторов, играющих ведущую роль в развитии системной воспалительной реакции, органной и полиорганной недостаточности. Гиперактивация иммунитета, в конечном счете, приводит к истощению секреторной активности и гибели иммунокомпетентных клеток, способствуя развитию иммуносупрессии. Депрессия иммунитета является непосредственной причиной снижения защитных сил организма и присоединения инфекций, вызванных условно-патогенными, как правило, антибиотико-резистентными микроорганизмами. Таким образом, сохранение и восстановление иммунной функции является важной стратегией, которая наряду с противодействием чрезмерной продукции медиаторов воспаления может существенно улучшить результаты лечения пациентов с огнестрельными ранениями.

1. Billiar T. R., Vodovotz Y. Time for trauma immunology // PLoS Med. – 2017. – Vol. 14. – P. e1002342. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002342.

2. Netea M. G., Balkwill F., Chonchol M. et al. A guiding map for inflammation // Nat. Immunol. – 2017. – Vol. 18. – P. 826–831. https://doi.org/10.1038/ni.3790.

3. Gentile L. F., Moldawer L. L. DAMPs, PAMPs, and the origins of SIRS in bacterial sepsis // Shock. – 2013. – Vol. 9. – P. 113–114. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c.

4. McDonald B., Pittman K., Menezes G. B. et al. Intravascular danger signals guide neutrophils to sites of sterile inflammation // Science. – 2010. – Vol. 330. – P. 362–366.

5. Aneja R., Odoms K., Dunsmore K. et al. Extracellular heat shock protein-70 induces endotoxin tolerance in THP-1 cells // J. Immunol. – 2006. – Vol. 177. – P. 7184–7192. https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.10.7184.

6. Zhao H., Kilgas S., Alam A. et al. The role of extracellular adenosine triphosphate in ischemic organ injury // Crit. Care Med. – 2016. – Vol. 44, № 5. – P. 1000–1012. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001603.

7. Gebhard F., Huber-Lang M. Polytrauma–pathophysiology and management principles // Langenbecks Arch. Surg. – 2008. – Vol. 393. – P. 825–883.

8. Zhang Q., Raoof M., Chen Y. et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury // Nature. – 2010. – Vol. 464. – P. 104–107. https://doi.org/10.1038/nature08780.

9. Davis G. E., Bayless K. J., Davis M. J. et al. Regulation of tissue injury responses by the exposure of matricryptic sites within extracellular matrix molecules // Am. J. Pathol. – 2000. – Vol. 156, № 5. – P. 1489–1498. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)65020-1.

10. Cabrera C. P., Manson J., Shepherd J. M. et al. Signatures of inflammation and impending multiple organ dysfunction in the hyperacute phase of trauma: A prospective cohort study // PLoS Med. – 2017. – Vol. 14, № 7. – P. e1002352. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002352.

11. Cekic C., Linden J. Purinergic regulation of the immune system // Nat. Rev. Immunol. – 2016. – Vol. 16, № 3. – P. 177–92. https://doi.org/10.1038/nri.2016.4.

12. Xiao W., Mindrinos M. N., Seok J. et al. A genomic storm in critically injured humans // J. Exp. Med. – 2011. – Vol. 208. – P. 2581–2590. https://doi.org/10.1084/jem.20111354.

13. Lederer J. A., Brownstein B. H., Lopez M. C. et al. Comparison of longitudinal leukocyte gene expression after burn injury or trauma-hemorrhage in mice // Physiol. Genomics. 2008. – Vol. 32, № 3. – P. 299–310. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00086.2007.

14. Seshadri A., Brat G. A., Yorkgitis B. K. et al. Phenotyping the immune response to trauma: a multiparametric systems immunology approach // Crit. Care Med. – 2017. – Vol. 45, № 9. – P. 1523–1530. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002577.

15. Matijevic N., Wang Y. W., Holcomb J. B. et al. Microvesicle phenotypes are associated with transfusion requirements and mortality in subjects with severe injuries // J. Extracell. Vesicles. – 2015. – Vol. 4. – P. 29338. https://doi.org/10.3402/jev.v4.29338.

16. Timmermans K., Kox M., Vaneker M. et al. Plasma levels of danger-associated molecular patterns are associated with immune suppression in trauma patients // Intensive Care Med. – 2016. – Vol. 42, № 4. – P. 551–561. https://doi.org/10.1007/s00134-015-4205-3.

17. Jones H. R., Robb C. T., Perretti M. et al. The role of neutrophils in inflammation resolution // Semin. Immunol. – 2016. – Vol. 28, № 2. – P. 137–145. https://doi.org/10.1016/j.smim.2016.03.007.

18. Keel M., Trentz O. Pathophysiology of polytrauma // Injury. – 2022. – Vol. 53, № 7. – P. 2400–2412. https://doi.org/10.1016/j.injury.2022.04.009.

19. Burk A. M., Martin M., Flierl M. A. et al. Early complementopathy after multiple injuries in humans // Shock. – 2012. – Vol. 37. – P. 348–354. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3182471795.

20. Frith D., Goslings J. C., Gaarder C. et al. Definition and drivers of acute traumatic coagulopathy: clinical and experimental investigations // J. Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 8, № 9. – P. 1919–1925. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03945.x.

21. Hazeldine J., Naumann D. N., Toman E. et al. Prehospital immune responses and development of multiple organ dysfunction syndrome following traumatic injury: A prospective cohort study // PLoS Med. – 2017. – Vol. 14, № 7. – P. e1002338. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002338.

22. Chen W., Sheng J., Guo J. et al. Cytokine cascades induced by mechanical trauma injury alter voltage-gated sodium channel activity in intact cortical neurons // J. Neuroinflammation. – 2017. – Vol. 14, № 1. – P. 73. https://doi.org/10.1186/s12974-017-0847-0.

23. Paunel-Görgülü A., Kirichevska T., Lögters T. et al. Molecular mechanisms underlying delayed apoptosis in neutrophils from multiple trauma patients with and without sepsis // Mol. Med. – 2012. – Vol. 18, № 1. – P. 325–35. https://doi.org/10.2119/molmed.2011.00380.

24. Kottke M. A., Walters T. J. Where’s the leak in vascular barriers? A review // Shock. – 2016. – Vol. 46. – P. 20–36.

25. Gentile L. F., Cuenca A. G., Efron P. A. et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care // J. Trauma Acute Care Surg. – 2012. – Vol. 72, № 6. – P. 1491–501. https://doi.org/10.1097/TA.0b013e318256e000.

26. Bandyopadhyay G., De A., Laudanski K. et al. Negative signalling contributes to T-cell anergy in trauma patients // Critical Care Medicine. – 2007. – Vol. 35. – P. 794– 801. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000256847.61085.A5.

27. Venet F., Chung C. S., Kherouf H. et al. Increased circulating regulatory T cells (CD4(+)CD25(+)CD127(-)) contribute to lymphocyte anergy in septic shock patients // Intensive Care Medicine. – 2009. – Vol. 35. – P. 678–686. https://doi.org/10.1007/s00134-008-1337-8.

28. Cheadle W. G., Pemberton R. M., Robinson D. et al. Lymphocyte subset responses to trauma and sepsis // Journal of Trauma. – 1993. – Vol. 35. – P. 844–849. https://doi.org/10.1097/00005373-199312000-00007.

29. Yamada R., Tsuchida S., Hara Y. et al. Apoptotic lymphocytes induced by surgical trauma in dogs // Journal of Anesthesia. – 2002. – Vol. 16. – P. 131–137. https://doi.org/10.1007/s005400200008.

30. Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts - rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill // Bratislavské lekárske listy. – 2001. – Vol. 102. – P. 5–14.

31. Menges T., Engel J., Welters I. et al. Changes in blood lymphocyte populations after multiple trauma: association with post-traumatic complications // Critical Care Medicine. – 1999. – Vol. 27. – P. 733–740. https://doi.org/10.1097/00003246-199904000-00026.

32. Puyana J., Pellegrini J. D., De A. K. et al. Both T-helper1 and T-helper2 type lymphokines are depressed in posttrauma anergy // Journal of Trauma. – 1998. – Vol. 44. – P. 1037– 1045. https://doi.org/10.1097/00005373-199806000-00017.

33. Kiselevskiy M., Shubina I., Chikileva I. et al. Immune Pathogenesis of COVID-19 Intoxication: Storm or Silence? // Pharmaceuticals (Basel). – 2020. – Vol. 13, № 8. – P. 166. https://doi.org/10.3390/ph13080166.

34. Venet F., Bohé J., Debard A. L. et al. Both percentage of gamma-delta T lymphocytes and CD3 expression are reduced during septic shock // Critical Care Medicine. – 2005. – Vol. 33. – P. 2836–2840. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000189745.66585.AE.

35. Киселевский М. В., Ситдикова С. М., Абдуллаев А. Г. и др. Иммуносупрессия при сепсисе и возможности ее коррекции // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. –2018. – Т. 177, № 5. – С. 105–107.

36. Heffernan D. S., Monaghan S. F., Thakkar R. K. et al. Failure to normalize lymphopenia following trauma is associated with increased mortality, independent of the leukocytosis pattern // Crit Care. – 2012. – Vol. 16, № 1. – P. R12. https://doi.org/10.1186/cc11157.

37. Lord J. M., Midwinter M. J., Chen Y. F. et al. The systemic immune response to trauma: an overview of pathophysiology and treatment // Lancet. – 2014. – Vol. 384, № 9952. – P. 1455–1465. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60687-5.

38. Kaukonen K. M., Bailey M., Pilcher D. et al. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis // N. Engl. J. Med. – 2015. – Vol. 372, № 17. – P. 1629–1638. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1415236.

39. Ward N. S., Casserly B., Ayala A. The compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) in critically ill patients // Clin. Chest. Med. – 2008. – Vol. 29, № 4. – P. 617–625. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2008.06.010.

40. Adib-Conquy M., Cavaillon J. M. Compensatory anti-inflammatory response syndrome // Thromb Haemost. – 2009. – Vol. 101, № 1. – P. 36–47.

41. Xiao W., Mindrinos M. N., Seok J. et al.A genomic storm in critically injured humans // J. Exp. Med. – 2011. – Vol. 208, № 13. – P. 2581–2590. https://doi.org/10.1084/jem.2011135.

42. Круглова Т. С., Фомина Д. С., Потешкина Н. Г. и др. Критерии оптимального применения блокаторов рецепторов интерлейкина-6 у пациентов с COVID-19 // Терапевтический архив. – 2021. – Т. 93, № 11. – С. 1316–1324. https://doi.org/10.26442/00403660.2021.11.201248.

43. Муравьева Н. В., Белов Б. С. Ингибиторы интерлейкина-6: от терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний до использования при COVID-19 // Медицинский Совет. – 2022. – № 11. – С. 88–94. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-11-88-94.

44. Hamilton F. W., Thomas M., Arnold D. et al. Therapeutic potential of IL6R blockade for the treatment of sepsis and sepsis-related death: A Mendelian randomisation study // PLoS Med. – 2023. – Vol. 20, № 1. – P. e1004174. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004174.

45. Grumet M., Sherman J., Dorf B. S. Efficacy of MSC in Patients with Severe COVID-19: Analysis of the Literature and a Case Study // Stem. Cells Transl. Med. – 2022. – Vol. 11, № 11. – P. 1103–1112. https://doi.org/10.1093/stcltm/szac067.

46. Киселевский М. В., Громова Е. Г., Фомин А. М. Сепсис. Этиология. Патогенез. Экстракорпоральная детоксикация // Практическая медицина. – 2021. – 170 c.

47. Francois B., Jeannet R., Daix T. et al. Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial // JCI Insight. – 2018. – Vol. 3(5). – P. e98960. https://doi.org/10.1172/jci.insight.98960

48. Daix T., Mathonnet A., Brakenridge S. et al. Intravenously administered interleukin-7 to reverse lymphopenia in patients with septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Ann. Intensive Care. – 2023. – Vol. 13, № 1. – P. 17. https://doi.org/10.1186/s13613-023-01109-w.

49. Shi H., Wang W., Yin J. et al. The inhibition of IL-2/ IL-2R gives rise to CD8+ T cell and lymphocyte decrease through JAK1-STAT5 in critical patients with COVID-19 pneumonia // Cell Death Dis. – 2020. – Vol. 11, № 6. – P. 429. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2636-4.

50. Mahmoudpour S. H., Jankowski M., Valerio L. et al. Safety of low-dose subcutaneous recombinant interleukin-2: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Sci. Rep. – 2019. – Vol. 9, № 1. – P. 7145. https://doi.org/10.1038/s41598-019-43530-x.

51. Crespo M., Caragol I., Falcó V. et al. Efficacy of recombinant interleukin-2 (rIL-2) in patients with advanced HIV-1 infection and blunted immune response to HAART // Enferm Infecc Microbiol Clin. – 2008. – Vol. 26. – P. 27–31. https://doi.org/10.1157/13114392.

52. Overwijk W. W., Tagliaferri M. A., Zalevsky J. Engineering IL-2 to give new life to T cell immunotherapy // Annu. Rev. Med. – 2021. – Vol. 72. – P. 281–311. https://doi.org/10.1146/annurev-med-073118-011031.

53. Schub D., Klemis V., Schneitler S. et al. High levels of SARS-CoV-2-specific T cells with restricted functionality in severe courses of COVID-19 // JCI Insight. – 2020. – Vol. 5 (20). – P. e142167. https://doi.org/10.1172/jci.insight.142167.

54. Zhu M. E., Wang Q., Zhou S. et al. Recombinant interleukin-2 stimulates lymphocyte recovery in patients with severe COVID-19 // Exp. Ther. Med. – 2021. – Vol. 21, № 3. – P. 227. https://doi.org/10.3892/etm.2021.9658.

55. Анисимов А. Ю. Иммунотерапия ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом // Russian J. Immunol. – 2004. – Т. 9, № 1. – P. 234.

56. Лебедев В. Ф., Гаврилин С. В., Козлов В. К. Иммунопрофилактика и опережающая терапия посттравматического сепсиса дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1. – С. 46–47.

57. Лебедев М. Ф., Гаврилин С. В., Козлов В. К. и др. Опыт применения Ронколейкина в раннем периоде трав P. 35–37.

58. Гаврилин С. В., Козлов В. К., Лебедев В. Ф. Иммунопатогенез тяжелых ранений и травм: возможности иммунокоррекции // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. – 2002. – Vol. 4. – P. 85–90.

59. Patera A. C., Drewry A. M., Chang K. et al. Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1 // J. Leukoc. Biol. – 2016. – Vol. 100. – P. 1239–125.