Мутации в генах лизосомных болезней накопления как фактор риска развития болезни Паркинсона

Введение. Ключевую роль в патогенезе болезни Паркинсона (БП) играет накопление нейротоксичных форм белка альфа-синуклеина в тканях головного мозга. При этом дисфункция лизосом рассматривается как одна из возможных причин накопления альфа-синуклеина в клетках. Обсуждается общность патогенеза БП и лизосомных болезней накопления (ЛБН). Мутации в двух генах GBA1 и SMPD1, приводящих к развитию болезни Гоше и Нимана-Пика типа А/В, соответственно, ассоциированы с высоким риском развития БП. Вклад редких вариантов в других генах ЛБН обсуждается.
Целью настоящего исследования оценка ассоциации редких вариантов генов лизосомных болезней накопления с болезнью Паркинсона в Северо-Западном регионе России.
Методы и материалы. Был проведен анализ данных, полученных в результате массового параллельного секвенирования 44 генов, ассоциированных с лизосомными болезнями накопления, у 496 пациентов с БП и 401 индивидуума контрольной группы.
Результаты. В результате проведенного исследования среди пациентов с БП выявлена статистически значимая разница в частоте встречаемости патогенных и вероятно патогенных вариантов генов ЛБН по сравнению с группой контроля (р<0,05). Выявлена ассоциация патогенных и условно патогенных редких вариантов генов ARSA и SGSH с повышенным риском развития БП.
Заключение. Полученные данные подтверждают роль редких вариантов генов ЛБН в патогенезе БП.

1. Lee A., Gilbert R. M. Epidemiology of Parkinson Disease // Neurol Clin. – 2016. – Vol. 34, № 4. – P. 955–65.

2. Dickson D. W., Braak H., Duda J. E. et al. Neuropathological assessment of Parkinson’s disease: refining the diagnostic criteria // Lancet Neurol. – 2009. – Vol. 8, № 12. – P. 1150–7.

3. Левин О. С., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона. Издательство МЕДпресс-информ. – 2017. – Т. 1, № 1. – С. 1–384.

4. Bieri G., Gitler A. D., Brahic M. Internalization, axonal transport and release of fibrillar forms of alpha-synuclein // Neurobiol Dis. – 2018. – Vol. 109, Pt B. – P. 219–25.

5. Schwarzman A. L., Senkevich K. A., Emelyanov A. K., Pchelina S. N. Prion Properties of Alpha-Synuclein // Mol Biol (Mosk). – 2019. – Vol. 53, № 3. – P. 380–7.

6. Danzer K. M., Krebs S. K., Wolff M. et al. Seeding induced by alpha-synuclein oligomers provides evidence for spreading of alpha-synuclein pathology // J Neurochem. – 2009. – Vol. 111, № 1. – P. 192–203.

7. Day J. O., Mullin S. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice // Genes. – 2021. – Vol. 12. – P. 1006.

8. Emelyanov A. K., Usenko T. S., Tesson C. et al. Mutation analysis of Parkinson’s disease genes in a Russian data set // Neurobiol Aging. – 2018. – Vol. 71. – P. 267.e7–267.e10.

9. Пчелина С. Н., Иванова О. Н., Емельянов А. К., Якимовский А. Ф. Клиническое течение LRRK2-ассоциированной болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им С. С. Корсакова. – 2011. – Vol. 111, № 12. – P. 56–62.

10. Lesage S., Anheim M., Condroyer C. et al. Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson’s disease // Hum Mol Genet. – 2011. – Vol. 20, № 1. – P. 202–10.

11. Balestrino R., Schapira A. H. V. Parkinson disease // Eur J Neurol. – 2020. – Vol. 27, № 1. – P. 27–42.

12. Hertz E., Chen Y., Sidransky E. Gaucher disease provides a unique window into Parkinson disease pathogenesis // Nat Rev Neurol. – 2024. – Vol. 20, № 9. – P. 526–40.

13. Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G. et al. Oligomeric α-synuclein and glucocerebrosidase activity levels in GBA-associated Parkinson’s disease // Neurosci Lett. – 2017. – Vol. 636.

14. Nuzhnyi E., Emelyanov A., Boukina T. et al. Plasma oligomeric alpha-synuclein is associated with glucocerebrosidase activity in Gaucher disease // Mov Disord. – 2015. – Vol. 30, № 7. – P. 989–91.

15. Pchelina S. N., Nuzhnyi E. P., Emelyanov A. K. et al. Increased plasma oligomeric alpha-synuclein in patients with lysosomal storage diseases // Neurosci Lett. – 2014. – Vol. 583. – P. 188–93.

16. Senkevich K., Gan-Or Z. Autophagy lysosomal pathway dysfunction in Parkinson’s disease; evidence from human genetics // Parkinsonism Relat Disord. – 2020. – Vol. 73. – P. 60–71.

17. Robak L. A., Jansen I. E., Rooij J. van et al. Excessive burden of lysosomal storage disorder gene variants in Parkinson’s disease // Brain. – 2017. – Vol. 140, № 12. – P. 3191–203.

18. Zhao Y. W., Pan H. X., Liu Z. et al. The Association Between Lysosomal Storage Disorder Genes and Parkinson’s Disease: A Large Cohort Study in Chinese Mainland Population // Front Aging Neurosci. – 2021. – Vol. 13. – P. 749109.

19. Senkevich K., Beletskaia M., Dworkind A. et al. Association of Rare Variants in ARSA with Parkinson’s Disease // Mov Disord. – 2023. – Vol. 38, № 10. – P. 1806–12.

20. Senkevich K., Zorca C. E., Dworkind A. et al. GALC variants affect galactosylceramidase enzymatic activity and risk of Parkinson’s disease // Brain. – 2023. – Vol. 146, № 5. – P. 1859–72.

21. Hughes A. J., Daniel S. E., Kilford L. et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1992. – Vol. 55, № 3. – P. 181.

22. Postuma R. B., Berg D., Stern M. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease // Mov Disord. – 2015. – Vol. 30, № 12. – P. 1591–601.

23. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии: Молекулярное клонирование // Мир. – 1984. – № 1. – С. 479.

24. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. – 2010. – Vol. 38, № 16. – P. e164.

25. Kircher M., Witten D. M., Jain P. et al. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants // Nat Genet. – 2014. – Vol. 46, № 3. – P. 310–5.

26. Kopanos C., Tsiolkas V., Kouris A. et al. VarSome: the human genomic variant search engine. Bioinformatics. – 2019. – Vol. 35, № 11. – P. 1978–80.

27. Lee S., Emond M. J., Bamshad M. J. et al. Optimal unified approach for rare-variant association testing with application to small-sample case-control whole-exome sequencing studies // Am J Hum Genet. – 2012. – Vol. 91, № 2. – P. 224–37.

28. Lee J. S., Kanai K., Suzuki M. et al. Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson’s disease, is an α-synuclein chaperone // Brain. – 2019. – Vol. 142, № 9. – P. 2845–59.

29. Makarious M. B., Lake J., Pitz V. et al. Large-scale rare variant burden testing in Parkinson’s disease // Brain. – 2023. – Vol. 146, № 11. – P. 4622–32.

30. Winder-Rhodes S. E., Garcia-Reitböck P., Ban M. et al. Genetic and pathological links between Parkinson’s disease and the lysosomal disorder Sanfilippo syndrome // Mov Disord. – 2012. – Vol. 27, № 2. – P. 312–5.

31. Beard H., Hassiotis S., Gai W. P. et al. Axonal dystrophy in the brain of mice with Sanfilippo syndrome // Exp Neurol. – 2017. – Vol. 295. – P. 243–55.

32. Straniero L., Rimoldi V., Monfrini E. et al. Role of Lysosomal Gene Variants in Modulating GBA-Associated Parkinson’s Disease Risk // Mov Disord. – 2022. – Vol. 37, № 6. – P. 1202–10.

33. Keyzor I., Shohet S., Castelli J. et al. Therapeutic Role of Pharmacological Chaperones in Lysosomal Storage Disorders: A Review of the Evidence and Informed Approach to Reclassification // Biomolecules. – 2023. – Vol. 13, № 8. – P. 1227.