Клинико-иммунологические особенности течения педиатрического рассеянного склероза

Введение. Течение рассеянного склероза (РС) у детей и взрослых имеет множество различий, что может обуславливать необходимость разработки дифференцированного подхода к лечению заболевания в зависимости от возраста пациента, однако патогенетические основы вышеуказанных различий остаются неясны.
Цель. Оценка особенностей клинической картины педиатрического РС и их взаимосвязи с субпопуляционным составом цитоксических Т-лимфоцитов (Тцит) периферической крови.
Методы и материалы. Основную группу составили 33 пациента с педиатрическим РС подросткового возраста. В основной группе и группе сравнения из 22 взрослых с РС оценивались клинические и МРТ-характеристики заболевания. В основной группе, а также у 28 взрослых с РС и 26 здоровых подростков проведен анализ субпопуляций Тцит периферической крови на основании экспрессии CD45RA и CD62L и ко-экспрессии хемокиновых рецепторов CCR4, CCR6, CXCR3 и CXCR5.
Результаты. Частота обострений и встречаемости высокоактивного и быстропрогрессирующего РС (ВАРС) при педиатрическом РС в 1,5 раза превысила аналогичные показатели у взрослых. Продемонстрирована равнозначная взаимосвязь степени выраженности мозжечковых нарушений с высокоактивным течением РС как в группе педиатрического РС, так и у взрослых. У подростков с РС отмечено значительно повышенное относительное содержание Тцит эффекторной памяти, экспрессирующих CCR6. Впервые определена связь между относительным содержанием эффекторных Tцит, экспрессирующих CCR6, и высокоактивным течением педиатрического РС (p=0,04). Установлено повышенное относительное содержание CCR6-позитивных терминально-дифференцированных Тцит более чем в 2,5 раза у пациентов с МР-признаками активности процесса по сравнению с периодом радиологической ремиссии (p=0,01). Результаты ROC-анализа показали высокую чувствительность (75,0%) и специфичность (89,7%) показателя CCR6+-позитивных Tцит эффекторной памяти в прогнозировании активности течения педиатрического РС.
Выводы. Уровень инвалидизации имеет достоверную взаимосвязь с частотой обострений как у пациентов с педиатрическим РС, так и у взрослых, а частота обострений у пациентов с педиатрическим РС в первые годы заболевания превышает таковую у взрослых. Полученные результаты указывают на более высокую по сравнению со взрослыми активность Т-клеточного звена иммунной системы, в частности, эффекторных Тцит различных уровней дифференцировки. Показатель относительного содержания CCR6-позитивных Тцит эффекторной памяти выше 55,4% может рассматриваться как прогностический маркер развития ВАРС при педиатрическом РС.

1. Гусев Е. И., Бойко А. Н., Столяров И. Д. Рассеянный Склероз. Москва : Реал Тайм, 2009.

2. Гусев Е. И. Рассеянный склероз. Клиническое руководство / под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. Москва : Реал Тайм, 2011.

3. Ghezzi A., Baroncini D., Zaffaroni M., Comi G. Pediatric versus adult MS: similar or different? // Multiple Sclerosis and Demyelinating Disorders. – 2017. – Vol. 2, № 5. – P. 1–14. https://doi.org/10.1186/s40893-017-0022-6.

4. Jeong A., Oleske D., Holman J. Epidemiology of Pediatric-Onset Multiple Sclerosis: A Systematic Review of the Literature // J Child Neurol. – 2019. – Vol. 34, № 12. – P. 705–712. https://doi.org/10.1177/0883073819845827.

5. Ельчанинова Е. Ю., Смагина И. В. Педиатрический рассеянный склероз // Неврологический журнал. – 2017. – Т. 22, № 2. – С. 64–71. https://doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-2-64-71.

6. Клинические рекомендации Рассеянный склероз. Всероссийское общество неврологов. 2022. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1 (дата обращения: 13.09.2024).

7. Kurtzke J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDSS) // Neurology. – 1983. – Vol. 33, № 11. – P. 1444–1444. https://doi.org/10.1212/wnl.33.11.1444.

8. Степанова А. Д., Евдошенко Е. П., Шумилина М. В. и др. Валидация расширенной шкалы статуса инвалидизации (РСШИ) на русском языке для пациентов с рассеянным склерозом в Российской Федерации // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2023. – Т. 45, № 1. – С. 41–49. https://doi.org/10.17116/medtech20234501141.

9. Thompson A. J., Banwell B. L., Barkhof F. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria // Lancet Neurol. – 2018. – Vol. 17, № 2. – P. 162–173. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30470-2.

10. Krupp L. B., Tardieu M., Amato M. P. et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions // Mult Scler. – 2013. – Vol. 19, № 10. – P. 1261–7. https://doi.org/10.1177/1352458513484547.

11. Polman C. H., Reingold S. C., Banwell B. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria // Ann Neurol. – 2011. – Vol. 69, № 2. – P. 292–302. https://doi.org/10.1002/ana.22366.

12. Кудрявцев И. В., Борисов А. Г., Волков А. Е. и др. Анализ уровня экспрессии CD56 и CD57 цитотоксическими Т-лимфоцитами различного уровня дифференцировки // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2015. – Т. 2, № 60. – С. 30–35.

13. Kudryavtsev I. V., Arsentieva N. A., Korobova Z. R. et al. Heterogenous CD8+ T Cell Maturation and ‘Polarization’ in Acute and Convalescent COVID-19 Patients // Viruses. –2022. – Vol. 14, № 9. – P. 1906. https://doi.org/10.3390/v14091906.

14. Skulina C., Schmidt S., Dornmair K. et al. Multiple sclerosis: brain-infiltrating CD8+ T cells persist as clonal expansions in the cerebrospinal fluid and blood // PNAS. –2004. – Vol. 101, № 8. – P. 2428–2433.

15. Серебрякова М. К., Ильвес А. Г., Лебедев В. М. и др. Субпопуляционный состав цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови и спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе // Российский иммунологический журнал. – 2023. – Т. 26, № 2. – С. 149–160. https://doi.org/10.46235/1028-7221-1533-CTC.

16. Annibali V., Ristori G., Angelini D. F. et al. CD161(high) CD8+T cells bear pathogenetic potential in multiple sclerosis // Brain. – 2011. – Vol. 134, № 2. – P. 542–54. https://doi.org/10.1093/brain/awq354.

17. Mexhitaj I., Nyirenda M. H., Li R. et al. Abnormal effector and regulatory T cell subsets in paediatric-onset multiple sclerosis // Brain. – 2019. – Vol. 142, № 3. – P. 617–632. https://doi.org/10.1093/brain/awz017.

18. Saxena A., Martin-Blondel G., Mars L. T., Liblau R. S. Role of CD8 T cell subsets in the pathogenesis of multiple sclerosis // FEBS Lett. – 2011. – Vol. 585, № 23. – P. 3758–63. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2011.08.047.

19. Tzartos J. S., Friese M. A., Craner M. J. et al. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis // Am. J. Pathol. – 2008. – Vol. 172, № 1. – P. 146–155.

20. Planas R., Metz I., Martin R., Sospedra M. Detailed characterization of T cell receptor repertoires in multiple sclerosis brain lesions // Front. Immunol. – 2018. – Vol. 9. – P. 509. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00509.

21. Reboldi A., Coisne C., Baumjohann D. et al. C-C chemokine receptor 6-regulated entry of TH-17 cells into the CNS through the choroid plexus is required for the initiation of EAE // Nat Immunol. – 2009. – Vol. 10, № 5. – P. 514–23. https://doi.org/10.1038/ni.1716.

22. Yeh E. A., Chitnis T., Krupp L. et al. Pediatric multiple sclerosis // Nat Rev Neurol. – 2009. – Vol. 5, № 11. – P. 621–31. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2009.158.

23. Gorman M. P., Healy B. C., Polgar-Turcsanyi M., Chitnis T. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis // Arch Neurol. – 2009. – Vol. 66, № 1. – P. 54–9. https://doi.org/10.1001/archneurol.2008.505.

24. Huppke B., Ellenberger D., Rosewich H. et al. Clinical presentation of pediatric multiple sclerosis before puberty // Eur J Neurol. – 2014. – Vol. 21, № 3. – P. 441–6. https://doi.org/10.1111/ene.12327.

25. Menascu S., Khavkin Y., Zilkha-Falb R. et al. Clinical and transcriptional recovery profiles in pediatric and adult multiple sclerosis patients // Ann Clin Transl Neurol. – 2021. – Vol. 8, № 1. – P. 81–94. https://doi.org/10.1002/acn3.51244.

26. Duignan S., Brownlee W., Wassmer E. et al. Paediatric multiple sclerosis: a new era in diagnosis and treatment // Dev Med Child Neurol. – 2019. – Vol. 61, № 9. – P. 1039–1049. https://doi.org/10.1111/dmcn.14212.

27. Salehi Z., Doosti R., Beheshti M. et al. Differential Frequency of CD8+ T Cell Subsets in Multiple Sclerosis Patients with Various Clinical Patterns // PLoS One. – 2016. – Vol. 11, № 7. – P. e0159565. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159565.

28. Hauser S. L., Bhan A. K., Gilles F. et al. Immunohistochemical analysis of the cellular infiltrate in multiple sclerosis lesions // Annals of neurology. – 1986. – Vol. 19, № 6. – P. 578–87. https://doi.org/10.1002/ana.410190610.

29. Zang Y. C., Li S., Rivera V. M. et al. Increased CD8+ cytotoxic T cell responses to myelin basic protein in multiple sclerosis // J Immunol. – 2004. – Vol. 172, № 8. – P. 5120–7. https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.8.5120.