Preview

Учёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

Расширенный поиск

Синтез и изучение цитотоксической активности ДНК-тропных 4-диметиламиностирил-производных йодидов N-метил-пиримидобензимидазолия

https://doi.org/10.24884/1607-4181-2024-31-3-79-88

Аннотация

Введение. В связи с возникновением у многих видов опухолевых заболеваний множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) к существующим препаратам химиотерапии создание принципиально новых соединений с выраженной цитотоксической активностью является одной из приоритетных задач современной медицинской химии.

Цель. Синтез ДНК-тропных гетероциклических систем, содержащих кватернизованный атом азота и один или два стирильных фрагмента в качестве боковых цепей. Синтезированные соединения должны обладать выраженной цитотоксической активностью, а также эффективно связываться с макромолекулами ДНК.

Методы и материалы. В работе были синтезированы 2 новых соединения, содержащие ядро 10-метил-замещенного пиримидобензимидазолия и 1 или 2 4-диметиламиностирильных фрагмента в качестве боковых цепей. Полученные соединения инфицировали методами масс-спектрометрии и ЯМР-спектроскопии. В работе были изучены электронные спектры данных соединений. В ходе исследования была доказана их возможность связывания с макромолекулами ДНК. На четырех клеточных линиях была изучена цитотоксичность синтезированных соединений.

Результаты. Целевые соединения были получены в результате четырехстадийного синтеза. Чистота целевых продуктов была подтверждена при помощи методов ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Из электронных спектров поглощения видно, что синтезированные соединения являются эффективными цианиновыми красителями с максимумами поглощения в темно-красной и темно-фиолетовой областях видимого спектра для моно и бис 4-диметиламиностирильных производных соответственно. Показано, что синтезированные соединения образуют устойчивые комплексы с макромолекулами ДНК, при этом наблюдается значительное углубление окраски растворов. Соединения проявили выраженную цитотоксическую активность в in vitro эксперименте на ряде онкотрансформированных клеточных линий. Следует отметить высокую цитотоксическую активность соединений по отношению к клеткам рака молочной железы, крайне устойчивым к химиотерапии.

Заключение. 4-диметиламиностирил-производные йодидов N-метил-пиримидобензимидазолия нуждаются в дальнейшем исследовании как новые перспективные соединения с выраженной противоопухолевой активностью.

Об авторах

Б. В. Папонов
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова
Россия

Папонов Борис Владимирович, кандидат химических наук, ассистент кафедры общей и биорганической химии 

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



А. Н. Соколова
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (Технический университет)
Россия

Соколова Анастасия Николаевна, студент 

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 24-26/49 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



П. С. Здерева
Лицей № 280 имени М. Ю. Лермонтова
Россия

Здерева Полина Сергеевна, учащаяся 

190103, Санкт-Петербург, Лермонтовский пр., д. 54 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



С. А. Цымбал
Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики
Россия

Цымбал Сергей Алексеевич, кандидат химических наук, ассистент химико-биологического кластера (СКАМТ)

197101, Санкт-Петербург, Кронверкский пр., д. 49 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



О. С. Шемчук
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова
Россия

Шемчук Ольга Сергеевна, аспирант кафедры общей и биорганической химии 

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



Д. Н. Майстренко
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A. M. Гранова
Россия

Майстренко Дмитрий Николаевич, доктор медицинских наук, директор 

197758, Санкт-Петербург, поселок Песочный, ул. Ленинградская, д. 70 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



О. Е. Молчанов
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A. M. Гранова
Россия

Молчанов Олег Евгеньевич, доктор медицинских наук, руководитель отдела фундаментальных исследований 

197758, Санкт-Петербург, поселок Песочный, ул. Ленинградская, д. 70 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



К. Н. Семенов
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова
Россия

Семенов Константин Николаевич, доктор химических наук, зав. кафедрой общей и биорганической химии 

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8 


Конфликт интересов:

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. 



Список литературы

1. Arshad N., Mir M. I., Perveen F. et al. Investigations on anticancer potentials by DNA binding and cytotoxicity studies for newly synthesized and characterized imidazolidine and thiazolidine-based isatin derivatives // J. Anwar, Molecules. ‒ 2022. ‒ Vol. 27. ‒ P. 354.

2. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E. et al. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity // Pharmacological Reviews. ‒ 2004. ‒ Vol. 56, № 2. ‒ P. 185. https://doi.org/10.1124/pr.56.2.6.

3. Delgado J. L., Hsieh C.­M., Chan N.­L. Topoisomerases as anticancer targets // Biochem J. ‒ 2018. ‒ Vol. 475, № 2. ‒ P. 373. https://doi.org/10.1042/bcj20160583.

4. Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy // Nature Reviews Cancer. ‒ 2007. ‒ Vol. 7. ‒ P. 573–584. https://doi.org/10.1038/nrc2167.

5. Zhong L., Li Y., Xiong L. et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives // Signal Transduct Target Ther. ‒ 2021. ‒ Vol. 6. ‒ P. 201.

6. Bereiter­Hahn J. Dimethylaminostyrylmethylpyridiniumiodine (DASPMI) as a fluorescent probe for mitochondria in situ // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics. ‒ 1976. ‒ Vol. 423. ‒ P. 1. https://doi.org/10.1016/0005-2728(76)90096-7.

7. Ramadass R., Bereiter­Hahn J. How DASPMI Reveals mitochondrial membrane potential: fluorescence decay kinetics and steady-state anisotropy in living cells // Biophysical Journal. ‒ 2008. ‒ Vol. 95. ‒ P. 4068. https://doi.org/10.1529/biophysj.108.135079.

8. Sahoo D., Bhattacharya P., Chakravorti S. Quest for Mode of Binding of 2-(4-(Dimethylamino)styryl)-1-methylpyridinium Iodide with Calf Thymus DNA // J. Phys. Chem. B. ‒ 2010. ‒ Vol. 114. ‒ P. 2044. https://doi.org/10.1021/jp910766q.

9. Bahner C. T., Pace E. S., Prevost R. Quaternary salts of styryl pyridines and quinolines // J. Am. Chem. Soc. ‒ 1951. ‒ Vol. 73. ‒ P. 3407. https://doi.org/10.1021/ja01151a120.

10. Hughes В., Bates A. L., Вahner С. Т. et al. Regression of transplanted rat lymphoma no. 8 following oral administration of either 4-(p-Dimethylaminostyryl) quinoline Methiodide or Methochloride // Proc. Soc. Exptl. Biol.and Med. ‒ 1955. ‒ Vol. 88. ‒ P. 230.

11. Lewis M. R., Hughes B. Differences in responses to styryl quinoline compounds exhibited by native neoplasms in inbred rats // Anat Res. ‒ 1955. ‒ Vol. 121. ‒ P. 329.

12. Gutsulyak B. M. Biological activity of quinolinium salts // Russ. Chem. Rev. ‒ 1972. ‒ Vol. 41, № 2. ‒ P. 187. https://doi.org/10.1070/RC1972v041n02ABEH002038.

13. Fortuna C. G., Barresi V., Berellini G. et al. Design and synthesis of trans 2-(furan-2-yl)vinyl heteroaromatic iodides with antitumour activity// Bioorganic & Medicinal Chemistry. ‒ 2008. ‒ Vol. 16. ‒ P. 4150. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2007.12.042.

14. Mazzoli A., Spalletti A., Carlotti B. et al. Spectroscopic Investigation of Interactions of New Potential Anticancer Drugs with DNA and Non-Ionic Micelles // J. Phys. Chem. B. ‒ 2015. ‒ Vol. 119, № 4. ‒ P. 1483. https://doi.org/10.1021/jp510360u.

15. Bonaccorso C., Naletova I., Satriano C. et al. New Di(heteroaryl)ethenes as apoptotic anti-proliferative agents towards breast cancer: design, one-pot synthesis and in vitro evaluation // Chemistry Select. ‒ 2020. ‒ Vol. 28. ‒ P. 2581. https://doi.org/10.1002/slct.201903502.

16. Sha X.­L., Niu J.­Y., Sun R. et al. Synthesis and optical properties of cyanine dyes with an aromatic azonia skeleton // Org. Chem. Front. ‒ 2018. ‒ Vol. 5. ‒ P. 555. https://doi.org/10.1039/C7QO00889A.

17. Chen Y., Wei X.­R., Sun R. et al. The application of azonia-cyanine dyes for nucleic acids imaging in mitochondria // Sensors and Actuators B: Chemical. ‒ 2019. ‒ Vol. 281. ‒ P. 499. https://doi.org/10.1016/j.snb.2018.10.146.

18. Sha X.­L., Yang X.­Z., Wei X.­R. et al. A mitochondria/lysosome-targeting fluorescence probe based on azoniacyanine dye and its application in nitroreductase detection // Sensors and Actuators B: Chemical. ‒ 2020. ‒ Vol. 307. ‒ P. 127653. https://doi.org/10.1016/j.snb.2019.127653.

19. Xie X., Zuffo M., Teulade­Fichou M.­P. et al. Identification of optimal fluorescent probes for G-quadruplex nucleic acids through systematic exploration of mono- and distyryl dye libraries // Beilstein J. Org. Chem. ‒ 2019. ‒ Vol. 15. ‒ P. 1872‒1889. https://doi.org/10.3762/bjoc.15.183.

20. Shulga S. M., Chuiguk V. A. Polymethine dyes from thiazolo [3, 2-alpha] pyrimidine and pyrimido [2, 1-beta] benzothiazole salts // Ukr. Chem. Journal. ‒ 1973. ‒ Vol. 39. ‒ P. 1151‒1155.

21. Pilyugin V. S., Sapozhnikov Yu. E., Davydov A. M. et al. 13C NMR spectra and biological activity of N-(1Hbenzimidazol-2-yl)benzamides // Russian Journal of General Chemistry. ‒ 2006. ‒ Vol. 76. ‒ P. 1653–1659. https://doi.org/10.1134/s1070363206100264.

22. Пожарский А. Ф., Анисимова В. А., Цупак Е. Б. Практические работы по химии гетероциклов. ‒ Ростовна-Дону : Изд-во Ростовского ун-та, 1988.

23. Kreutzberger A., Leger M. Antiarrhythmika. I. 2,4-dialkylpyrimido[1,2- a ]benzimidazole // Journal of Heterocyclic Chemistry. ‒ 1981. ‒ Vol. 18, № 8. ‒ P. 1587–1588. https://doi.org/10.1002/jhet.5570180819.

24. Hori M., Tanaka K., Kataoka T. et al. Generation of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine N-ylides and their ring transformation reactions // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. ‒ 1985. ‒ Vol. 1. ‒ P. 2333. https://doi.org/10.1039/P19850002333.

25. Голубушина Г. М., Чуйгук В. А. Конденсация солей 2-аминобензимидазолов с β-дикетонами и β-хлорвинилкетонами // Укр. Хим. Журнал. ‒ 1971. ‒ Т. 11. ‒ С. 1132.

26. Barros A. S., Costa E. C., Nunes A. S. et al. Comparative study of the therapeutic effect of Doxorubicin and Resveratrol combination on 2D and 3D (spheroids) cell culture models // International Journal of Pharmaceutics. ‒ 2018. ‒ Vol. 551, № 1–2. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.09.016.


Рецензия

Для цитирования:


Папонов Б.В., Соколова А.Н., Здерева П.С., Цымбал С.А., Шемчук О.С., Майстренко Д.Н., Молчанов О.Е., Семенов К.Н. Синтез и изучение цитотоксической активности ДНК-тропных 4-диметиламиностирил-производных йодидов N-метил-пиримидобензимидазолия. Учёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. 2024;31(3):79-88. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2024-31-3-79-88

For citation:


Paponov B.V., Sokolova A.N., Zdereva P.S., Tsymbal S.A., Shemchuk O.S., Maystrenko D.N., Molchanov O.E., Semenov K.N. Synthesis and cytotoxic activity investigations of DNA-tropic 4-dimethylaminostyryl derivatives of N-methyl-pyrimidobenzimidazolium iodides. The Scientific Notes of the Pavlov University. 2024;31(3):79-88. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1607-4181-2024-31-3-79-88

Просмотров: 207


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1607-4181 (Print)
ISSN 2541-8807 (Online)