Ассоциация варианта p.I148m в гене PNPLA3 с тяжестью течения неалкогольной жировой болезни печени в различных клинических группах

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени в большинстве случаев тесно ассоциирована с такими заболеваниями, как ожирение и сахарный диабет 2 типа, однако у ряда пациентов не наблюдается данной зависимости. В этом случае наибольшую ценность для прогноза течения заболевания приобретают наследственные факторы, такие как вариант p.I148M гена PNPLA3.

Цель – оценка ассоциации варианта p.I148M гена PNPLA3 с отягощенным течением НАЖБП у подгрупп пациентов с наличием и отсутствием сопутствующей метаболической патологии.

Методы и материалы. В исследуемую группу вошли 212 пациентов с НАЖБП, которым было проведено генотипирование p.I148M гена PNPLA3. Тяжесть заболевания оценивали в общей группе (группа П) и в подгруппах пациентов с отсутствием и наличием ожирения (подгруппы О– и О+ соответственно) и сахарного диабета 2 типа (подгруппы Д– и Д+). Тяжесть заболевания оценивалась по степени выраженности цитолитического синдрома (уровень АЛТ), стеатоза и фиброза печени (значение КПЗУ и жесткости печени по данным транзиентной эластометрии) внутри клинических подгрупп между носителями различных генотипов PNPLA3.

Результаты. Более высокие значения АЛТ были обнаружены у гомозиготных носителей p.I148M по сравнению с референтным генотипом (CC/GG) в подгруппах П, Д–, Д+ и О– (p=0,012; p=0,012; p=0,028 и 0,042 соответственно), а также при сравнении общей группы носителей с референтным генотипом (CC/CG+GG) в подгруппах П и Д– (p=0,036 и p=0,015). Более выраженный стеатоз был обнаружен у гомозиготных носителей по сравнению с референтным генотипом (CC/GG) в группе П (p=0,017) и подгруппе О– (p=0,019). Более высокие значения жесткости печени были отмечены у измененного генотипа PNPLA3 при сравнении референтного (CC/CG) генотипа с гетерозиготами в группе П (p=0,027) и подгруппе Д– (p=0,006) и при сравнении референтного генотипа с общей группой носителей (CC/CG+GG) в подгруппе Д– (p=0,009).

Выводы. Носительство p.I148M гена PNPLA3 у пациентов без метаболических нарушений (ожирение, сахарный диабет 2 типа) ассоциировано с формированием цитолитического синдрома, стеатоза и фиброза печени.

1. Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. – 2016. – Vol. 64. – P. 73–84. DOI: 10.1002/hep.28431.

2. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – Т. 26, № 2. – С. 24–42.

3. European Association for the Study of the Liver (EASL) et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines forthe management of non-alcoholic fatty liver disease // Journal of hepatology. – 2016. – Vol. 64, № 6. – P. 1388–402. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.

4. Воронина Л. П. Неалкогольный стеатогепатит в практике терапевта // Медицинские новости. – 2009. – № 4. – С. 26–29.

5. Jichitu A., Bungau S., Stanescu A. M. A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular comorbidities: pathophysiological links, diagnosis, and therapeutic management // Diagnostics (Basel). – 2021. – Vol. 11, № 4. – P. 689. DOI:10.3390/dia.

6. Kaya E., Yilmaz Y. Metabolic-associated Fatty Liver Disease (MAFLD): a multi-systemic disease beyond the liver // Journal of clinical and translational hepatology. – 2022. – Vol. 10, № 2. – P. 329–338. DOI: 10.14218/JCTH.2021.00178.

7. Chrysavgis L., Ztriva E., Protopapas A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in lean subjects: Prognosis, outcomes and management // World journal of gastroenterology. – 2020. – Vol. 26, № 42. – P. 6514–6528. DOI: 10.3748/wjg.v26.i42.6514.

8. Anstee Q. M., Darlay R., Cockell S. et al. Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort // Journal of hepatology. – 2020. – Vol. 73, № 3. – P. 505–515. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.003.

9. Wang Y., Kory N., BasuRay S. et al. PNPLA3, CGI-58, and Inhibition of Hepatic Triglyceride Hydrolysis in Mice // Hepatology (Baltimore, Md.). – 2019. – Vol. 69, № 6. – P. 2427–2441. DOI: 10.1002/hep.30583.

10. Bruschi F.V., Claudel T., Tardelli M. et al. The PNPLA3 I148M variant modulates the fibrogenic phenotype of human hepatic stellate cells // Hepatology. – 2017. – Vol. 65. – P. 1875–1890.

11. Алгоритмы оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. – Вып. 8. – М., 2017. – 112 с.

12. Xu R., Pan J., Zhou W. et al. Recent advances in lean NAFLD // Biomed Pharmacother. –2022. – Vol. 153. – P. 113331. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113331.

13. Barbitoff Y., Khmelkova D., Pomerantseva E. et al. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 6,096 exome samples // MedRxiv. – 2021. DOI: 10.1101/2021.11.02.21265801.

14. Romeo S., Kozlitina J., Xing C. et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease // Nat Genet. – 2008. – Vol. 40, № 12. – P. 1461–1465.

15. Yuan X., Waterworth D., Perry J. R. et al. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes // Am J Hum Genet. – 2008. – Vol. 83. – P. 520–8. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.09.012.

16. Kupcinskas J., Valantiene I., Varkalaite G. et al. PNPLA3 and RNF7 gene variants are associated with the risk of developing liver fibrosis and cirrhosis in an eastern european population // J Gastrointestin Liver Dis. – 2017. – Vol. 26. – P. 37–43. DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.261.pnp.

17. Lin H., Wong G. L., Whatling C. et al. Association of genetic variations with NAFLD in lean individuals // Liver Int. – 2022. – Vol. 42, № 1. – P. 149–160. DOI: 10.1111/liv.15078.

18. Valenti L., Al-Serri A., Daly A. K. et al. Homozygosity for the patatin like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. – 2010. – Vol. 51, № 4. – P. 1209–1217.