uzspbgmuУчёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. ПавловаThe Scientific Notes of the Pavlov University1607-41812541-8807Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1607-4181-2022-29-3-81-90uzspbgmu-909Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫORIGINAL PAPERSЛегочные осложнения у детей и подростков после трансплантации гемопоэтических стволовых клетокPulmonary complications in children and adolescents after allogeneic hematopoietic stem cell transplantationhttps://orcid.org/0000-0003-1143-4851ФроловаА. С.FrolovaA. S.

врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1 клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

Hematologist of the Department of Bone Marrow Transplantation for Children № 1 of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation,

Saint Petersburg

mukhinova.anastasia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3183-3462ВолковаА. Г.VolkovaA. G.

кандидат медицинских наук, зав. отделением восстановительной медицины клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

Санкт-Петербург

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Restorative Medicine of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial  Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

alisa-md@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7263-4326ПаинаО. В.PainaO. V.

кандидат медицинских наук, зав. отделением трансплантации костного мозга для детей № 1 клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

Санкт-Петербург

Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Bone Marrow Transplantation for Children № 1 of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

paina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5721-0207КожокарьП. В.KozhokarP. V.

врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1 клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой,

Санкт-Петербург

Hematologist of the Department of Bone Marrow Transplantation for Children № 1 of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

kozhokar.polina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1104-6499ЕкушовК. А.EkushovK. A.

врач-гематолог, зав. консультативно-диагностическим кабинетом клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

Санкт-Петербург

Hematologist, Head of the Consulting and Diagnostic Office of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

ekushov.kirill@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3386-0942РахмановаЖ. З.RakhmanovaZh. Z.

врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1 клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

Санкт-Петербург

Hematologist of the Department of Bone Marrow Transplantation for Children № 1 of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

rakhmanovazhemal@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4952-0704ЦветковаЛ. А.CvetkovaL. A.

аспирант кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б. В. Афанасьева, 

Санкт-Петербург

Postgraduate Student of the Department of Hematology, Transfusiology, Transplantology with the Course of PediatricOncology of the Faculty of Postgraduate Education named after Prof. B. V. Afanasyev, 

Saint Petersburg

tsvetluibov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6811-6195ДобровольскаяЕ. Д.DobrovolskayaE. D.

врач – детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей № 1 клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

Санкт-Петербург

Pediatric Oncologist of the Department of Bone Marrow Transplantation for Children № 1 of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

e.fedukina@gmail.comСмирновБ. И.SmirnovB. I.

кандидат технических наук, доцент кафедры радиотехнических систем, 

Санкт-Петербург

Cand. of Sci. (Tech.), Associate Professor of the Department of Radio Engineering Systems, 

Saint Petersburg

mdandmcandapl@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4309-8186КулагинЕ. А.KulaginE. A.

врач-пульмонолог клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

Санкт-Петербург

Pulmonologist of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

egordoc@mail.ruБыковаТ. А.BykovaT. A.

кандидат медицинских наук, зам. директора по педиатрии клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой,

Санкт-Петербург

Cand. of Sci. (Med.), Deputy Director for Pediatrics of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute forPediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

Saint Petersburg

dr.bykova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5077-9225СеменоваЕ. В.SemenovaE. V.

доктор медицинских наук, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б. В. Афанасьева, 

Санкт-Петербург

Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Hematology, Transfusiology, Transplantology with the Course of Pediatric Oncology of the Faculty of Postgraduate Education named after Prof. B. V. Afanasyev, 

Saint Petersburg

alena-semenova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2594-7703ЗубаровскаяЛ. С.ZubarovskayaL. S.

доктор медицинских наук, профессор, зам. директора по трансплантации клиники НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой, 

Санкт-Петербург

Dr. of Sci. (Med.), Professor, Deputy Director for Transplantation of the Clinic of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation,

Saint Petersburg

zubarovskaya_ls@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov UniversityRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет „ЛЭТИ“ имени В. И. Ульянова (Ленина)» Министерства образования и науки Российской ФедерацииSaint Petersburg Electrotechnical University “LETI”2022080720222938190Copyright © Фролова А.С., Волкова А.Г., Паина О.В., Кожокарь П.В., Екушов К.А., Рахманова Ж.З., Цветкова Л.А., Добровольская Е.Д., Смирнов Б.И., Кулагин Е.А., Быкова Т.А., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С., 20222022Фролова А.С., Волкова А.Г., Паина О.В., Кожокарь П.В., Екушов К.А., Рахманова Ж.З., Цветкова Л.А., Добровольская Е.Д., Смирнов Б.И., Кулагин Е.А., Быкова Т.А., Семенова Е.В., Зубаровская Л.С.Frolova A.S., Volkova A.G., Paina O.V., Kozhokar P.V., Ekushov K.A., Rakhmanova Z.Z., Cvetkova L.A., Dobrovolskaya E.D., Smirnov B.I., Kulagin E.A., Bykova T.A., Semenova E.V., Zubarovskaya L.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sci-notes.ru/jour/article/view/909Введение

Введение. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) позволяет излечить тяжелые злокачественные и незлокачественные заболевания системы крови. Легочные осложнения (ЛО) после алло-ТГСК встречаются у 40–60% пациентов. Однако до настоящего времени остается недостаточно изученным влияние ТГСК на функциональные и морфологические изменения в легких у реципиентов.

Цель – изучить факторы риска, влияющие на долгосрочную выживаемость у детей и подростков после алло-ТГСК.

Методы и материалы

Методы и материалы. Настоящее исследование было как ретроспективным, так и проспективным. В анализ включены 362 пациента с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), в возрасте от 5 месяцев до 18 лет, получивших алло-ТГСК в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачёвой в период с 2000 по 2018 г. Всем пациентам проводилась компьютерная томография (КТ) грудной клетки. При обнаружении изменений на КТ мы выполняли диагностическую фибробронхоскопию (ФБС) с микробиологическим исследованием бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Результаты. ЛО диагностированы у 124 (64 %) пациентов из 193 пациентов, получавших алло-ТГСК с 2014 по 2018 г. Снижение общей выживаемости (ОВ) ассоциировано с развитием ЛО в течение первого года после алло-ТГСК (р<0,001). Развитие ранних легочных осложнений в ремиссии основного заболевания значимо влияло на ОВ (р=0,001). Шанс развития ЛО в 2,26 раза выше у пациентов старше 9 лет (р=0,006). При сравнении интенсивности режимов кондиционирования (миелоаблативные (МАК) режимы и режимы со сниженной интенсивностью доз (РИК)) в ремиссии основного заболевания нами не было получено значимых различий в частоте возникновения легочных осложнений (р>0,05). Источник трансплантата, тип донора, совместимость по генам HLA-системы, пол реципиента не оказывали влияния на частоту развития легочных осложнений (р>0,05). При использовании режима профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (птЦФ против АТГ) 5-летняя ОВ у пациентов без ЛО составила 78,8 и 62,8 % соответственно. У пациентов с ЛО 5-летняя ОВ – 51,8 и 42,4 % соответственно (р=0,007). Ухудшение общей выживаемости у пациентов с ЛО ассоциировано с хРТПХ (58,3 %) (р=0,03).

Заключение

Заключение. Легочные осложнения (инфекционные и неинфекционные) у реципиентов алло-ТГСК чаще возникают в первый год после выполнения трансплантации. Среди бактериальных возбудителей сохраняется преобладание Гр(-)-флоры. Частота развития легочных осложнений была значительно ниже при использовании птЦФ в качестве профилактики РТПХ. 

Relevance

Relevance. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) makes it possible to treat severe malignant and non-malignant hematopoietic disorders system. Pulmonary complications (PC) occur in 40–60 % of patients after allo-HSCT. However to date, the effect of HSCT on functional and morphological pulmonary changes in recipients remains insufficiently studied.

The objective of current study was to evaluate risk factors affecting long-term survival in children and adolescents after allo-HSCT.

Methods and materials

Methods and materials. The current study was both retrospective and prospective. The analysis included 362 patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and acute myeloid leukemia (AML), aged 5 months to 18 years, who received allo-HSCT at Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation in 2000–2018. All the patients underwent chest computed tomography (CT). When detecting CT changes, we performed fibrobronchoscopy (FBS) with microbiological examination of bronchoalveolar lavage (BAL).

Results

Results. PC were diagnosed in 124 patients (64 %) who received allo-HSCT in 2014–2018. Decrease of overall survival (OS) is associated with PC development during the first year after allo-HSCT(р<0,001).The development of early PC in remission of the underlying disease significantly affected OS (p=0.001).The probability of PC development is 2.26 times higher in patients older than 9 years (p=0.006). When comparing the intensity of conditioning regimens (MACvsRIC) in remission of the underlying disease, we did not get significant differences in the incidence of PC (p>0.05). Graft source, donor type, HLA-compatibility, recipient gender did not affect the incidence of PC (p>0.05). When using graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis (ptCYvsATG), the 5-year OS in patients without PC was 78.8 % and 62.8 %respectively. The 5-year OS in patients with PC was 51.8 % and 42.4 % respectively (р=0.007). Decrease of OS in patients with PC is associated with chGVHD(58.3 %,) (р=0.03).

Conclusion

Conclusion. Pulmonary complications (infectious and non-infectious) in allo-HSCT recipients are more likely to occur in the first year after transplantation. Among bacterial pathogens, the predominance of Gr(-) flora remains. The incidence of pulmonary complications was significantly lower when using ptCY as a prevention of GVHD. 

осложнения легкихаллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокострый лейкоздетиlung complicationsallogeneic hematopoietic stem cell transplantationacute leukemiachildrenReferencesРумянцев А. Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. – М.: Мед. информ. аг-во, 2003. – 912 с.Rumyantsev A. G. Hematopoietic stem cell transplantation in children. Moscow, Medical Information Agency, 2003:912. (In Russ.).Савченко Л. С. Трансплантации аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта) // Терапевт. арх. – 2007. – Т. 79, № 7. – С. 30–35.Savchenko L. S. Transplantation of allogeneic and autologous hematopoietic stem cells in acute leukemia (results of 20 years of experience // Therapeutic archive. 2007; 79(7):30–35. (In Russ.).Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы // Рос. журн. дет. гематологии и онкологии. – 2015. – Т. 2, № 2. – С. 28–42.Afanasyev B. V., Zubarovskaya L. S.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: present, problems, prospects // Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2015;2(2):28–42. (In Russ.).Ayman O. Soubani, Chirag M. Pandya. The spectrum of noninfectious pulmonary complications following hematopoietic stem cell transplantation // Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy. – 2010. – Vol. 3, № 3. – Р. 143–157. Doi: https://doi.org/10.1016/s1658-3876(10)50025-6.Ayman O. Soubani, Chirag M. Pandya. The spectrum of noninfectious pulmonary complications following hematopoietic stem cell transplantation // Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy. 2010;3(3):143–157. Doi: https://doi.org/10.1016/s1658-3876(10)50025-6.Diana Ritz, Robert Rabanus. The lung function score and its components as predictors of overall survival and chronic graft-vs-host disease after allogeneic stem cell transplantation // Croat Med. J. – 2016. – Vol. 57, № 1. – Р. 16–28. Doi: https://doi.org/10.3325/cmj.2016.57.16.Diana Ritz, Robert Rabanus. The lung function score and its components as predictors of overall survival and chronic graft-vs-host disease after allogeneic stem cell transplantation // Croat Med J. 2016;57(1):16–28. Doi: https://doi.org/10.3325/cmj.2016.57.16.Кулагин Е. А. Частота, факторы риска и клиническая характеристика облитерирующего бронхиолита после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Пульмонология. – 2022. – Т. 32, № 1. – С. 77–88. Doi: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-1-77-88.Kulagin E. A. Frequency, risk factors and clinical characteristics of obliterating bronchiolitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Pulmonology. 2022;32(1):77–88. (In Russ.). Doi: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2022-32-1-77-88.Ashok Srinivasan, Saumini Srinivasan. Pre-Hematopoietic Stem Cell Transplant Lung Function and Pulmonary Complications in Children // AnnalsATS. – 2014. – Vol. 11, № 10. – Р. 1576–1585. Doi: https://doi.org/10.1513/annalsats.201407-308oc.Ashok Srinivasan, Saumini Srinivasan. Pre-Hematopoietic Stem Cell Transplant Lung Function and Pulmonary Complicationsin Children //AnnalsATS. 2014;11(10):1576– 1585. Doi: https://doi.org/10.1513/annalsats.201407-308oc.Волкова А. Г. Значение бронхоальвеолярного лаважа для диагностики инфекционных поражений легких у детей с онкогематологическими заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Педиатрия. – 2019. – Т. 98, № 4. – С. 32–39. Doi: 10.17650/1818-8346-2015-1-29-36.Volkova A. G., Frolova А. S., Shvetsov A. N., Nikolaev I. Yu., Karev V. E., Panina A. V., Ekushev K. A., Kozhokar P. V., Semenova E. V., Zubarovskaya L. S., Klimko N. N., Afanasyev B. V. Bronchoalveolar lavage value for diagnosis of lungsinfectiouslesionsin children with oncohematological diseases after hematopoietic stem cellstransplantation // Pediatria. 2019;98(4): 32–39. Doi: 10.24110/0031- 403X-2019-98-4-32-39.Uhlving H. H. et al. Bronchiolitis obliterans after allo-SCT: clinical criteria and treatment options // Bone Marrow Transplant. – 2012. – Vol. 47, № 8. – Р. 1020–1029.Uhlving H. H. et al. Bronchiolitis obliterans after alloSCT: clinical criteria and treatment options // Bone Marrow Transplant. 2012;47(8):1020–1029.Williams K. M. How I treat bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic stem cell transplantation // Blood. – 2017. – Vol. 129, № 4. – Р. 448–455.Williams K. M. How I treat bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic stem cell transplantation // Blood. 2017;129(4):448–455.Norman B. C. et al. Fluticasone, azithromycin and montelukast therapy in reducing corticosteroid exposure in bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic SCT: a case series of eight William // Bone Marrow Transplant. – 2011. – Vol. 46, № 10. – Р. 1369–1373.Norman B. C. et al. Fluticasone, azithromycin and montelukast therapy in reducing corticosteroid exposure in bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic SCT: a case series of eight William // Bone Marrow Transplant. 2011;46(10):1369–1373.Bergeron A. et al. Combined inhaled steroids and bronchodilatators in obstructive airway disease after allogeneic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. – 2007. – Vol. 39, № 9. – Р. 547–553.BergeronA. et al.Combined inhaled steroids and bronchodilatators in obstructive airway disease after allogeneic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2007; 39(9):547–553.Lucid C. E. et al. Extracorporeal photopheresis in patients with refractory bronchiolitis obliterans developing after alloSCT // Bone Marrow Transplant. – 2011. – Vol. 46, № 3. – Р. 426–429.Lucid C. E. et al. Extracorporeal photopheresis in patients with refractory bronchiolitis obliterans developing after alloSCT // Bone Marrow Transplant. 2011;46(3):426–429.Скворцова Ю. В., Масчан А. А. и др. Поздние неинфекционные поражения легких у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Онкогематология. – 2015. – Т. 10, № 1. – С. 29–36. Doi: 10.17650/1818-8346-2015-1-29-36.SkvortsovaYu. V., MaschanA.A. et al. Late non-infectious lung lesions in children after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Oncohematology. 2015;10(1):29– 36. (In Russ.). Doi: 10.17650/1818-8346-2015-1-29-36.Волкова А. Г., Зубаровская Л. С. и др. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Терапевт. арх. – 2012. – Т. 84, № 7. – С. 50–57.Volkova A. G., Zubarovskaya L. S. et al. Invasive mycoses in hematopoietic stem cell transplantation // Ter. archive. 2012;84(7):50–57. (In Russ).Pellegrino R. et al. Interpretative strategies for lung function tests // Eur. Respir. J. – 2005. – Vol. 26, № 5. – Р. 948–968.Pellegrino R. et al. Interpretative strategies for lung function tests // Eur. Respir. J. 2005;26(5):948–968.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.