uzspbgmuУчёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. ПавловаThe Scientific Notes of the Pavlov University1607-41812541-8807Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1607-4181-2022-29-1-37-45uzspbgmu-871Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫORIGINAL PAPERSСниженная экспрессия генов нейрогенеза как биомаркер болезни Паркинсона у носителей мутаций в гене GBA: валидация анализа данных транскриптомного исследованияReduced expression of neurogenesis genes as biomarkers of Parkinson's disease associated with mutations in the GBA gene: validation of the data analysis of transcriptome studyhttps://orcid.org/0000-0003-3939-0758БезруковаА. И.BezrukovaA. I.

Безрукова Анастасия Игоревна - аспирант лаборатории молекулярной генетики человека.

123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1.

Anastasia I. Bezrukova - Postgraduate Student of the Laboratory of Human Molecular Genetics, Petersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute».

Gatchina, 123182.

bz.nastya96@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3078-3918БашароваК. С.BasharovaK. S.

Башарова Катерина Сергеевна - аспирант лаборатории молекулярной генетики человека.

Гатчина.

Katerina S. Basharova - Postgraduate Student of the Laboratory of Human Molecular Genetics, Petersburg Nuclear Physics Institute named by B. P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute».

Gatchina.

kbasharova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6433-542XМилюхинаИ. В.MiliukhinaI. V.

Милюхина Ирина Валентиновна - кандидат медицинских наук, врач-невролог, младший научный сотрудник Отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; руководитель Научно-клинического центра нейродегенеративных заболеваний и ботулинотерапии, ИМЧ им. Н.П. Бехтеревой РАН.

Санкт-Петербург.

Irina V. Miliukhina - Cand. of Sci. (Med.), Neurologist, Junior Research Fellow of the Department of Molecular, Genetic, and Nanobiological Technologies, Pavlov University; Head of the Scientific and Clinical Center for Neurodegenerative Diseases and Botulinum Therapy, N.P. Bekhtereva Institute of the Human Brain.

Saint Petersburg.

milyukhinaiv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1661-7753ТимофееваА. A.TimofeevaA. A.

Тимофеева Алла Аркадьевна - кандидат медицинских наук, врач-невролог, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии.

Санкт-Петербург.

Alla A. Timofeeva - Cand. of Sci. (Med.), Neurologist, Associate Professor of the Department of Neurology and Neurosurgery, Pavlov University.

Saint Petersburg.

timmma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3407-5716СенкевичК. А.SenkevichK. A.

Сенкевич Константин Алексеевич - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник Отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий.

Санкт-Петербург.

Konstantin A. Senkevich - Cand. of Sci. (Med.), Junior Research Fellow of the Department of Molecular, Genetic, and Nanobiological Technologies, Pavlov University.

Saint Petersburg.

senkkon@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7431-6014ПчелинаС. Н.PchelinaS. N.

Пчелина Софья Николаевна - доктор биологических наук, заведующая отделом молекулярно-генетических и нанобиологических технологий, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; заведующая лабораторией молекулярной генетики человека, ПИЯФ им. Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт».

Санкт-Петербург; Гатчина.

Sofya N. Pchelina - Dr. of Sci. (Biol.), Head of the Department of Molecular, Genetic, and Nanobiological Technologies, Pavlov University; Head of the Laboratory of Human Molecular Genetics, Petersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute».

Saint Petersburg; Gatchina.

sopchelina@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5132-2283УсенкоТ. С.UsenkoT. S.

Усенко Татьяна Сергеевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий, ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека, ПИЯФ им. Б.П. Константинова НИЦ «Курчатовский институт».

Санкт-Петербург; Гатчина.

Tatiana S. Usenko - Cand. of Sci. (Biol.), Senior Research Fellow of the Department of Molecular, Genetic, and Nanobiological Technologies, Pavlov University; Senior Research Fellow of the Laboratory of Human Molecular Genetics, Petersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute».

Saint Petersburg; Gatchina.

tatiana.s.usenko@gmail.comПетербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра „Курчатовский институт“РоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»Russian FederationПетербургский институт ядерной физики им. Б. П. Константинова Национального исследовательского центра „Курчатовский институт“РоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»Russian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации; Институт мозга человека имени Н.П. Бехтеревой Российской академии наукРоссияPavlov University; N.P. Bekhtereva Institute of the Human BrainRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov UniversityRussian FederationПетербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра „Курчатовский институт“; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»; Pavlov UniversityRussian Federation2022160520222913745Copyright © Безрукова А.И., Башарова К.С., Милюхина И.В., Тимофеева А.A., Сенкевич К.А., Пчелина С.Н., Усенко Т.С., 20222022Безрукова А.И., Башарова К.С., Милюхина И.В., Тимофеева А.A., Сенкевич К.А., Пчелина С.Н., Усенко Т.С.Bezrukova A.I., Basharova K.S., Miliukhina I.V., Timofeeva A.A., Senkevich K.A., Pchelina S.N., Usenko T.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sci-notes.ru/jour/article/view/871

Цель исследования — проведение валидации результатов, полученных нами ранее в ходе анализа транскриптома первичной культуры макрофагов периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с мутациями в гене лизосомного фермента глюкоцереброзидазы GBA (GBA-БП), в котором была выявлена сниженная экспрессия генов нейрогенеза EGR1 (early growth response protein 1), NR4A2 (nuclear receptor 4A2), JUNB (transcription factor jun-B) у пациентов с GBA-БП.

Методы и материалы

Методы и материалы. В исследование включены 14 пациентов с GBA-БП, 15 GBA-носителей, 30 пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и 44 индивидуума контрольной группы. Оценка относительного уровня мРНК генов нейрогенеза EGR1, NR4A2, JUNB в мононуклеарах периферической крови проводилась методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием флюоресцентных зондов TaqMan или флуоресцентного ДНК-красителя EvaGreen.

Результаты

Результаты. Относительный уровень мРНК гена JUNB в мононуклеарах периферической крови был понижен в группе пациентов с GBA-БП по сравнению с контрольной группой (p = 0,034). Также было выявлено, что относительный уровень мРНК гена NR4A2 в мононуклеарах периферической крови был повышен среди GBA-носителей, по сравнению с пациентами с GBA-БП, пациентами с БП и контролем (p = 0,0029, p = 0,00045, p = 0,0024 соответственно). Статистически значимых различий в уровне мРНК гена EGR1 между всеми исследуемых группами выявлено не было (p>0,05).

Заключение

Заключение. GBA-БП характеризуется пониженной экспрессией гена JUNB по сравнению с контролем и гена NR4A2 относительно GBA-носителей.

The objective of the study was to validate our previous results obtained during the transcriptome analysis of the primary culture of peripheral blood macrophages in patients with Parkinson's disease associated with mutations in the GBA gene (GBA-PD) in that reduced expression of the neurogenesis genes EGR1 (early growth response protein 1), NR4A2 (nuclear receptor 4A2), JUNB (transcription factor jun-B) in patients with GBA-PD.

Methods and materials

Methods and materials. The study included 14 patients with GBA-PD, 15 GBA-carriers, 30 patients with Parkinson's disease (PD) and 44 persons of the control group. The assessment of relative mRNA level of neurogenesis genes EGR1, NR4A2, JUNB in peripheral blood mononuclear cells were carried out by real-time quantitative polymerase chain reaction (PCR) using TaqMan fluorescent probes or EvaGreen fluorescent DNA dye.

Results

Results. Relative mRNA level of the JUNB gene in peripheral blood mononuclears was decreased in the group of patients with GBA-PD compared to controls (p=0.034). We found out that the relative mRNA level of the NR4A2 gene in peripheral blood mononuclears was increased in the group of patients with GBA-carriers compared to GBA-PD, patients with PD and controls (p=0.0029, p=0.00045, p=0.0024 respectively). There were no statistically significant differences in the mRNA level of the EGR1 gene between all the study groups (p>0.05).

Conclusion

Conclusion. GBA-PD is characterized by reduced expression of the JUNB gene compared to control and of the NR4A2 gene compared to GBA-carriers.

болезнь Паркинсонаэкспрессия геновнейрогенезмононуклеары периферической кровиParkinson's diseasegene expressionneurogenesisperipheral blood mononuclear cellsРабота выполнена в рамках государственного задания по теме «Изучение молекулярных и клеточных компонентов патогенеза социально-значимых заболеваний для разработки методов ранней диагностики и лечения» (регистрационный номер № 121060200125-2). Работа в части анализа данных и неврологического осмотра группы пациентов, проходивших лечение в Институте мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, осуществлялась в рамках государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации (регистрационный номер № 122041500044-1).The work was carried out within the state assignment «Study of the molecular and cellular components of the pathogenesis of socially significant diseases for the development of methods for early diagnosis and treatment» (registration number № 121060200125-2). The work in terms of data analysis and neurological examination of a group of patients treated at the Institute of the Human Brain RAS was carried out within the state assignment of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation (registration number № 122041500044-1).ReferencesBalestrino R., Schapira A. H. V. Parkinson disease // European Journal of Neurology. - 2020. - Vol. 27, № 1. -P 27-42. Doi: 10.1111/ene.14108.Balestrino R., Schapira A. H. V. Parkinson disease // European Journal of Neurology. 2020;27(1):27-42. Doi: 10.1111/ene.14108.Blauwendraat C., Nalls M. A., Singleton A. B. The genetic architecture of Parkinson's disease // The Lancet Neurology. - 2020. - Vol. 19, № 2. - P. 170-178. Doi: 10.1016/S1474-4422(19)30287-X.Blauwendraat C., Nalls M. A., Singleton A. B. The genetic architecture of Parkinson's disease // The Lancet Neurology. 2020;19(2):170-178. Doi: 10.1016/S1474-4422(19)30287-X.Sidransky E., Lopez G. The link between the GBA gene and parkinsonism // The Lancet Neurology. - 2012. - Vol. 11, № 11. - P. 986-998. 4. Doi: 10.1016/S1474-4422(12)70190-4.Sidransky E., Lopez G.. The link between the GBA gene and parkinsonism // The Lancet Neurology. 2012;11(11):986-998. Doi: 10.1016/S1474-4422(12)70190-4.Balestrino R., Tunesi S., Tesei S. et al. Penetrance of Glucocerebrosidase (GBA) Mutations in Parkinson's Disease: A Kin Cohort Study // Journal of Movement Disorder. - 2020. - Vol. 35, № 11. - P. 2111-2114. Doi: 10.1002/mds.28200.Balestrino R., Tunesi S., Tesei S., Lopiano L., Zecchinelli A. L., Goldwurm S. Penetrance of Glucocerebrosidase (GBA) Mutations in Parkinson's Disease: A Kin Cohort Study // Journal of Movement Disorder. 2020;35(11):2111-2114. Doi: 10.1002/mds.28200.Senkevich K., Rudakou U., Gan-Or Z. New therapeutic approaches to Parkinson's disease targeting GBA, LRRK2 and Parkin // Neuropharmacology. - 2022. - Vol. 202. -P. 108822. Doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108822.Senkevich K., Rudakou U., Gan-Or Z. New therapeutic approaches to Parkinson's disease targeting GBA, LRRK2 and Parkin. Neuropharmacology. 2022;(202):108822. Doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108822.Usenko T., Bezrukova A., Basharova K. et al. Comparative Transcriptome Analysis in Monocyte-Derived Macrophages of Asymptomatic GBA Mutation Carriers and Patients with GBA-Associated Parkinson's Disease // Genes. - 2021. - Vol. 12, № 10. - P. 1545. Doi: 10.3390/genes12101545.Usenko T., Bezrukova A., Basharova K., Panteleeva A., Nikolaev M., Kopytova A., Miliukhina I., Emelyanov A., Zakharova E., Pchelina S. Comparative Transcriptome Analysis in Monocyte-Derived Macrophages of Asymptomatic GBA Mutation Carriers and Patients with GBA-Associat-ed Parkinson's Disease // Genes. 2021;12(10):1545. Doi: 10.3390/genes12101545.Emelyanov A. K., Usenko T. S., Tesson C. et al. Mutation analysis of Parkinson's disease genes in a Russian data set // Neurobiology of Aging. - 2018. - Vol. 71. - P. 267.e7-267. e10. Doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.027.Emelyanov A. K., Usenko T. S., Tesson C., Senkevich K. A., Nikolaev M. A., Miliukhina I. V., Kopytova A. E., Timofeeva A. A., Yakimovsky A. F., Lesage S., Brice A., Pchelina S. N. Mutation analysis of Parkinson's disease genes in a Russian data set // Neurobiology of Aging. 2018;(71):267. E7-267.E10. Doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.027.Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementary. -1968. - Vol. 97. - P. 77-89.Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementary. 1968;(97):77-89.Livak K. J., Schmittgen T. D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ДДСТ method // Methods. - 2001. - Vol. 25, № 4. -P. 402-408. Doi: 10.1006/meth.2001.1262.Livak K. J., Schmittgen T. D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ДДСТ method // Methods. 2001;25(4):402-408. Doi: 10.1006/meth.2001.1262.Wang B., Guo H., Yu H. et al. The Role of the Transcription Factor EGR1 in Cancer // Frontiers in Oncology. -2021. - Vol. 11. - P. 642547. Doi: 10.3389/fonc.2021.642547.Wang B., Guo H., Yu H., Chen Y., Xu H., Zhao G. The Role of the Transcription Factor EGR1 in Cancer // Frontiers in Oncology. 2021;(11):642547. Doi: 10.3389/fonc.2021.642547.Ляшенко Е. А., Полуэктов М. Г., Левин О. С. Расстройство поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз // Неврология и психиатрия. Спецвып.: Сон и его расстройства - 2. - 2014. - T. 22. - C. 58-63.Lyashenko Ye.A., Poluektov M.G., Levin O. S. REM sleep behavior disorder // Nevrologiya i psikhiatriya. Spetsvyp.: Son i ego rasstroystva - 2 = Neurology and psychiatry. Special issue «Sleep and its disorders - 2». 2014;22:58-63. (In Russ.).Yu Q., Huang Q., Du X. et al. Early activation of Egr-1 promotes neuroinflammation and dopaminergic neurodegeneration in an experimental model of Parkinson's disease // Experimental Neurology. - 2018. - Vol. 302. - P. 145-154. Doi: 10.1016/j.expneurol.2018.01.009.Yu Q., Huang Q., Du X., Xu S., Li M., Ma S. Early activation of Egr-1 promotes neuroinflammation and dopaminergic neurodegeneration in an experimental model of Parkinson's disease // Experimental Neurology. 2018;(302):145-154. Doi: 10.1016/j.expneurol.2018.01.009.Saucedo-Cardenas O., Quintana-Hau J. D., Le W. D. et al. Nurr1 is essential for the induction of the dopaminergic phenotype and the survival of ventral mesencephalic late dopaminergic precursor neurons // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1998. - Vol. 95, № 7. - P. 4013-4018. Doi: 10.1073/pnas.95.7.4013.Saucedo-Cardenas O., Quintana-Hau J. D., Le W. D., Smidt M. P., Cox J. J., De Mayo F., Burbach J. P., Con-neely O. M. Nurr1 is essential for the induction of the dopaminergic phenotype and the survival of ventral mesencephalic late dopaminergic precursor neurons // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998;95(7):4013-4084. Doi: 10.1073/pnas.95.7.4013.Zetterstrom R. H., Solomin L., Jansson L. et al. Dopamine neuron agenesis in Nurr1-deficient mice // Science. -1997. - Vol. 276, № 5310. - P. 248-250. Doi: 10.1126/science.276.5310.248.Zetterstrom R. H., Solomin L., Jansson L., Hoffer B. J., Olson L., Perlmann T. Dopamine neuron agenesis in Nurr1-deficient mice // Science. 1997;276(5310):248-250. Doi: 10.1126/science.276.5310.248.Jankovic J., Chen S., Le W. D. The role of Nurr1 in the development of dopaminergic neurons and Parkinson's disease // Progress in Neurobiology. - 2005. - Vol. 77, № 1-2. -P. 128-138. Doi: 10.1016/j.pneurobio.2005.09.001.Jankovic J., Chen S., Le W. D. The role of Nurr1 in the development of dopaminergic neurons and Parkinson's disease // Progress in Neurobiology. 2005;77(1-2):128-138. Doi: 10.1016/j.pneurobio.2005.09.001.Liu H., Liu H., Li T. et al. NR4A2 genetic variation and Parkinson's disease: Evidence from a systematic review and meta-analysis // Neuroscience Letters. - 2017. - Vol. 650. -P. 25-32. Doi: 10.1016/j.neulet.2017.01.062.Liu H., Liu H., Li T., Cui J., Fu Y., Ren J., Sun X., Jiang P., Yu S., Li C. NR4A2 genetic variation and Parkinson's disease: Evidence from a systematic review and meta-analysis // Neuroscience Letters. 2017;(650):25-32. Doi: 10.1016/j.neulet.2017.01.062.Le W.-D., Xu P., Jankovic J. et al. Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease // Nature Genetics. - 2003. - Vol. 33, № 1. - P. 85-89. Doi: 10.1038/ng1066.Le W-D., Xu P., Jankovic J., Jiang H., Appel S. H., Smith R. G., Vassilatis D. K. Mutations in NR4A2 associated with familial Parkinson disease // Nature Genetics. 2003;33(1):85-89. Doi: 10.1038/ng1066.Sleiman P. M. A., Healy D. G., Muqit M. M. K. et al. Characterisation of a novel NR4A2 mutation in Parkinson's disease brain // Neuroscience Letters. - 2009. - Vol. 457, № 2. - P.75-79. Doi: 10.1016/j.neulet.2009.03.021.Sleiman P. M. A., Healy D. G., Muqit M. M. K., Yang Y. X., Van Der Brug M., Holton J. L., Revesz T., Quinn N. P., Bhatia K., Diss J. K. J., Lees A. J., Cookson M. R., Latchman D. S., Wood N. W. Characterisation of a novel NR4A2 mutation in Parkinson's disease brain // Neuroscience Letters. 2009;457(2):75-79. Doi: 10.1016/j.neulet.2009.03.021.Ruiz-Sánchez E., Yescas P., Rodriguiez-Violante M. et al. Association of polymorphisms and reduced expression levels of the NR4A2 gene with Parkinson's disease in a Mexican population // Journal of the Neurological Sciences. - 2017. - Vol. 379. - P. 58-63. Doi: 10.1016/j.jns.2017.05.029.Ruiz-Sánchez E., Yescas P., Rodríguez-Violante M., Martínez-Rodríguez N., Díaz-López J. N., Ochoa A., Valdes-Rojas S. S., Magos-Rodríguez D., Rojas-Castañeda J. C., Cervantes-Arriaga A., Canizales-Quinteros S., Rojas P. Association of polymorphisms and reduced expression levels of the NR4A2 gene with Parkinson's disease in a Mexican population // Journal of the Neurological Sciences. 2017;(379):58-63. Doi: 10.1016/j.jns.2017.05.029.Gazon H., Barbeau B., Mesnard J.-M. et al. Hijacking of the AP-1 Signaling Pathway during Development of ATL // Frontiers in Microbiology. - 2017. - Vol. 8. - P. 2686. Doi: 10.3389/fmicb.2017.02686.Gazon H., Barbeau B., Mesnard J-M., Peloponese J-M.J. Hijacking of the AP-1 Signaling Pathway during Development of ATL // Frontiers in Microbiology. 2017;(8):2686. Doi: 10.3389/fmicb.2017.02686.Schlingensiepen K. H., Wollnik F., Kunst M. et al. The role of Jun transcription factor expression and phosphorylation in neuronal differentiation, neuronal cell death, and plastic adaptations in vivo // Cellular and Molecular Neurobiology. - 1994. - Vol. 14, № 5. - P. 487-505. Doi: 10.1007/BF02088833.Schlingensiepen K. H., Wollnik F., Kunst M., Schlingensiepen R., Herdegen T., Brysch W. The role of Jun transcription factor expression and phosphorylation in neuronal differentiation, neuronal cell death, and plastic adaptations in vivo // Cellular and Molecular Neurobiology. 1994;14(5):487-505. Doi: 10.1007/BF02088833.Winter C., Weiss C., Martin-Villalba A. et al. JunB and Bcl-2 overexpression results in protection against cell death of nigral neurons following axotomy // Brain research. Molecular brain research. - 2002. - Vol. 104, № 2. - P. 194-202. Doi: 10.1016/s0169-328x(02)00378-9.Winter C., Weiss C., Martin-Villalba A., Zimmermann M., Schenkel J. JunB and Bcl-2 overexpression results in protection against cell death of nigral neurons following axotomy // Brain research. Molecular brain research. 2002;104(2):194-202. Doi: 10.1016/s0169-328x(02)00378-9.Grozdanov V., Bliederhaeuser C., Ruf W. P. et al. Inflammatory dysregulation of blood monocytes in Parkinson's disease patients // Acta Neuropathologica. - 2014. - Vol. 128, № 5. - P. 651-663. Doi: 10.1007/s00401-014-1345-4.Grozdanov V., Bliederhaeuser C., Ruf W.P., Roth V., Fundel-Clemens K., Zondler L., Brenner D., Martin-Villalba A., Hengerer B., Kassubek J., Ludolph A. C., Weishaupt J. H., Danzer K. M. Inflammatory dysregulation of blood monocytes in Parkinson's disease patients // Acta Neuropathologica. 2014;128(5):651-663. Doi: 10.1007/s00401-014-1345-4.Pchelina S., Baydakova G., Nikolaev M. et al. Blood lysosphingolipids accumulation in patients with parkinson's disease with glucocerebrosidase 1 mutations // Journal of Movement Disorder. - 2018. - Vol. 33, № 8. - P. 1325-1330. Doi: 10.1002/mds.27393.Pchelina S., Baydakova G., Nikolaev M., Senkevich K., Emelyanov A., Kopytova A., Miliukhina I., Yakimovskii A., Timofeeva A., Berkovich O., Fedotova E., Illarioshkin S., Zakharova E. Blood lysosphingolipids accumulation in patients with parkinson's disease with glucocerebrosidase 1 mutations // Journal of Movement Disorder. 2018;33(8):1325-1330. Doi: 10.1002/mds.27393.Ortega R. A., Torres P. A., Swan M. et al. Glucoce-rebrosidase enzyme activity in GBA mutation Parkinson's disease // Journal of clinical neuroscience. - 2016. - Vol. 28. -P. 185-186. Doi: 10.1016/j.jocn.2015.12.004.Ortega R. A., Torres P. A., Swan M., Nichols W., Boschung S., Raymond D., Barrett M. J., Johannes B. A., Severt L., Shanker V., Hunt A. L., Bressman S., Pastores G. M., Saunders-Pullman, R. Glucocerebrosidase enzyme activity in GBA mutation Parkinson's disease // Journal of clinical neuroscience. 2016;(28);185-186. Doi: 10.1016/j.jocn.2015.12.004.Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G. et al. Oligomeric a-synuclein and glucocerebrosidase activity levels in GBA-associated Parkinson's disease // Neuroscience Letters. -2017. - Vol. 636. - P. 70-76. Doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.039.Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G., Andoskin P., Senkevich K., Nikolaev M., Miliukhina I., Yakimovskii A., Timofeeva A., Fedotova E., Abramycheva N., Usenko T., Kulabukhova D., Lavrinova A., Kopytova A., Garaeva L., Nuzhnyi E., Illarioshkin S., Zakharova E. Oligomeric a-synucle-in and glucocerebrosidase activity levels in GBA-associated Parkinson's disease // Neuroscience Letters. 2017;(636):70-76. Doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.039.Zukin R., Jover-Mengual T., Yokota H. et al. Molecular and Cellular Mechanisms of Ischemia-Induced Neuronal Death // Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. - 2004. - P. 829-854. Doi: 10.1016/B0-44-306600-0/50049-3.Zukin R., Jover-Mengual T., Yokota H., Calderone A., Simionescu M., Lau C.G. Molecular and Cellular Mechanisms of Ischemia-Induced Neuronal Death // Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2004:829-854. Doi: 10.1016/B0-44-306600-0/50049-3.Wassouf Z., Hentrich T., Samer S. et al. Environmental Enrichment Prevents Transcriptional Disturbances Induced by Alpha-Synuclein Overexpression // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2018. - Vol. 12. - P. 112. Doi: 10.3389/fncel.2018.00112.Wassouf Z., Hentrich T., Samer S., Rotermund C., Kahle P.J., Ehrlich I., Riess O., Casadei N., Schulze-Hentrich J.M.. Environmental Enrichment Prevents Transcriptional Disturbances Induced by Alpha-Synuclein Overexpression // Frontiers in Cellular Neuroscience. 2018;(12):112. Doi: 10.3389/fncel.2018.00112.Basharova K., Bezrukova A., Bogdanova D. et al. P.114 Contribution of the SNCA gene and genes involved in autophagy in the pathogenesis of GBA-associated parkinson's disease // European Neuropsychopharmacology. - 2021. -Vol. 44. - P. S10-S11. Doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.01.021Basharova K., Bezrukova A., Bogdanova D., Senkevich K., Gracheva E., Miliukhina I., Emelyanov A., Pchelina S., Usenko T. P.114 Contribution of the SNCA gene and genes involved in autophagy in the pathogenesis of GBA-associated parkinson's disease // European Neuropsychopharmacology. 2021;(44):S10-S11. Doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.01.021.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.