uzspbgmuУчёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. ПавловаThe Scientific Notes of the Pavlov University1607-41812541-8807Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1607-4181-2019-26-3-78-85uzspbgmu-630Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫORIGINAL PAPERSОценка эффективности гиполипидемических средствEvaluation of the effectiveness of lipid-lowering agentsШевкоВ. Г.ShevkoV. G.

Шевко Валерия Григорьевна, студент, участник студенческого научного общества кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

leroo.apples@gmail.comГаласМ. А.GalasM. A.

Галас Мария Анатольевна, старший лаборант лаборатории фармакоэпидемиологии и фармакокинетики отдела фармакоэпидемиологии и биомедицинской статистики Института фармакологии им. акад. А.В. Вальдмана

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

galas.maria@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8784-856XГаланкинТ. Л.GalankinT. L.

Галанкин Тимофей Леонидович, заведующий лабораторией фармакоэпидемиологии и фармакокинетики отдела фармакоэпидемиологии и биомедицинской статистики Института фармакологии им. акад. А.В. Вальдмана

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8.

6-8, L. Tolstoy str., Saint Petersburg, 197022. 

galankint@gmail.comКолбинА. С.KolbinA. S.

Колбин Алексей Сергеевич, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины, ПСПбГМУ им. И. П. Павлова; профессор кафедры фармакологии медицинского факультета, СПбГУ

Санкт-Петербург

Saint Petersburg

alex.kolbin1971@gmail.comФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»РоссияPavlov University; Saint-Petersburg UniversityRussian Federation2019030720192637885Copyright © Шевко В.Г., Галас М.А., Галанкин Т.Л., Колбин А.С., 20202020Шевко В.Г., Галас М.А., Галанкин Т.Л., Колбин А.С.Shevko V.G., Galas M.A., Galankin T.L., Kolbin A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sci-notes.ru/jour/article/view/630Введение

Введение. Гиполипидемическая терапия в настоящее время является важнейшей стратегией первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, что подтверждается многочисленными исследованиями. Однако часто исследователи руководствуются анализом суррогатных конечных точек, что в настоящее время стало не только общепринятой практикой, но и актуальной проблемой. Выбор таких точек не лишен предвзятости со стороны исследователя и может привести к ложной оценке эффективности лекарственного препарата.

Цель – оценить значение гиполипидемической терапии статинами в отношении летальности.

Методы и материалы

Методы и материалы. Был выполнен анализ проспективных контролируемых исследований с выборкой от 2000 пациентов, в которых производилась оценка летальности в течение 2 и более лет терапии статинами, а также систематических обзоров литературы с метаанализом показателей летальности. Поиск осуществлялся на сайтах российских научных электронных библиотек eLibrary и «КиберЛенинка», англоязычных работ – на сайте PubMed.

Результаты

Результаты. Увеличение выживаемости при терапии статинами в отношении вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний составляет около 2 % в 5-летней перспективе и вовсе не обнаруживается при 10-летней профилактике. Среднее увеличение продолжительности жизни при этом составляет всего 4,1 дня. Ни в одном исследовании не было продемонстрировано статистически значимого увеличения выживаемости при терапии статинами в отношении первичной профилактики.

Выводы

Выводы. Эффективность статинов в качестве средств вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, оцененная по результатам суррогатных конечных точек, может быть значительно преувеличена. Предвзятый подход к выбору суррогатных конечных точек может привести к некорректности полученных результатов. Аналогичным образом могут быть предвзяты обнадеживающие результаты статинов в профилактике сердечно-сосудистой смертности, когда влияние статинов на другие причины смерти выносится за скобки. Летальность и выживаемость является универсальным обобщающим показателем, характеризующим как эффективность, так и безопасность лекарственного препарата.

Introduction

Introduction. Nowadays, lipid-lowering therapy is considered an essential strategy for primary and secondary prevention of cardiovascular outcomes, which is confirmed by numerous studies. Nevertheless, researches are often guided by analysis of surrogate endpoints, which becomes not just everyday practice, but also an actual problem. Surrogate endpoints are wellknown sources of bias that can distort the risk-benefit analysis.

The objective of the study was to assess the significance of lipid-lowering therapy with statins in relation to mortality.

Methods and materials

Methods and materials. The analysis of prospective controlled trials was carried out with a sample of 2000 patients and more, in which mortality rate was assessed for 2 or more years of statin therapy, as well as systematic literature reviews with a meta-analysis of mortality rates. The search was carried out on websites of the Russian scientific electronic libraries eLibrary and сyberleninka , English-language works – on the PubMed website.

Results

Results. An increase in survival during treatment with statins in case of secondary prevention of cardiovascular diseases reached about 2 % after five years’ treatment and was absent after ten years’ treatment. The average increase in life expectancy was only 4.1 days. Primary prevention with statins has not been shown to increase survival significantly.

Conclusion

Conclusion. Effectiveness of lipid-lowering therapy with statins as a part of secondary prevention of cardiovascular outcomes assessed by surrogate endpoints could be greatly exaggerated. A biased approach to selecting surrogate endpoints can lead to incorrect results. Similarly, the encouraging results of therapy with statins in the prevention of cardiovascular mortality may be biased when the effect of statins on other causes of death is not considered. Mortality refers to a universal endpoint that characterizes both the effectiveness and safety of a drug.

летальностьвыживаемостьстатиныпрофилактикатвердые и суррогатные точкиmortalitysurvivalstatinspreventionsurrogate endpointsReferencesCholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 1670–1681.Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681.Ray K. K., Seshasai S. R., Erqou S. et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65 229 participants // Arch. Intern. Med. – 2010. – Vol. 170. – P. 1024–1031.Ray K. K., Seshasai S. R., Erqou S., Sever P., Jukema J. W., Ford I. et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65 229 participants. Arch Intern Med. 2010;170:1024–1031.Mihaylova B., Emberson J., Blackwell L. et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials // Lancet. – 2012. – Vol. 380. – P. 581–590.Mihaylova B., Emberson J., Blackwell L., Keech A., Simes J., Barnes E. H. et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581–590.Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials // Lancet. – 2015. – Vol. 385. – P. 1397–1405.Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collabo ra tion. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397–1405.Taylor F., Huffman M. D., Macedo A. F. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst. Rev. – 2013. – Vol. 1. – P. CD004816.Taylor F., Huffman M. D., Macedo A. F., Moore T. H., Burke M., Davey Smith G. et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD004816.Kristensen M. L., Christensen P. M., Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement // BMJ Open. – 2015. – Vol. 5. – P. e007118.Kristensen M. L., Christensen P. M., Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open. 2015;5:e007118.Ray W. A. Observational studies of drugs and mortality //NEJM. – 2005. – Vol. 353. – P. 2319–2321.Ray W. A. Observational studies of drugs and mortality. NEJM. 2005;353:2319–2321.Keys A., Menotti A., Aravanis C. et al. The seven countries study: 2289 deaths in 15 years // Prev. Med. – 1984. – Vol. 13. – P. 141–154.Keys A., Menotti A., Aravanis C., Blackburn H., Djorde vic B. S., Buzina R. et al. The seven countries study: 2289 deaths in 15 years. Prev Med. 1984;13:141–154.Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 937–952.Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T., Avezum A., Lanas F. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937–952.Jha P., Ramasundarahettige C., Landsman V. et al. 21st-Century hazards of smoking and benefits of cessation in the United States // NEJM. – 2013. – Vol. 368. – P. 341–350.Jha P., Ramasundarahettige C., Landsman V., Rostron B., Thun M., Anderson R. N. et al. 21st-Century hazards of smoking and benefits of cessation in the United States. NEJM. 2013;368:341–350.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Rando mised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383–1389.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Rando mised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383–1389.Stone N. J., Robinson J. G., Lichtenstein A. H. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 63. – P. 2889–2934.Stone N. J., Robinson J. G., Lichtenstein A. H., Bairey Merz C. N., Blum C. B., Eckel R. H. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889–2934.Neaton J. D., Blackburn H., Jacobs D. et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the multiple risk factor intervention trial // Arch. Intern. Med. – 1992. – Vol. 152. – P. 1490–1500.Neaton J. D., Blackburn H., Jacobs D., Kuller L., Lee D.-J., Sherwin R. et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Arch Intern Med. 1992;152:1490–1500.Kristensen M. L., Christensen P. M., Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement // BMJ Open. – 2015. – Vol. 5. – P. e007118.Kristensen M. L., Christensen P. M., Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open. 2015;5:e007118.Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // NEJM. – 1998. – Vol. 339. – P. 1349–1357.Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. NEJM. 1998;339:1349–1357.Sacks F. M., Pfeffer M. A., Moye L. A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators // NEJM. – 1996. – Vol. 335. – P. 1001–1009.Sacks F. M., Pfeffer M. A., Moye L. A., Rouleau J. L., Rutherford J. D., Cole T. G. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with ave rage cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. NEJM. 1996;335:1001–1009.Koren M. J., Hunninghake D. B. ALLIANCE Investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the alliance study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 1772–1779.Koren M. J., Hunninghake D. B., ALLIANCE Investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coro nary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the alliance study. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772–1779.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7–22.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22.Bulbulia R., Bowman L., Wallendszus K. et al. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20 536 high-risk individuals: a randomised controlled trial // Lancet. – 2011. – Vol. 378. – P. 2013–2020.Bulbulia R., Bowman L., Wallendszus K., Parish S., Armi tage J., Peto R. et al. Effects on 11-year mortality and mor bidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20 536 high-risk individuals: a randomised controlled trial. Lancet. 2011;378:2013–2020.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs. usual care: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2998–3007.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pra va statin vs. usual care: the Antihypertensive and Lipid Lowe ring Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2998–3007.Nakamura H., Arakawa K., Itakura H. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial // Lancet. – 2006. – Vol. 368. – P. 1155–1163.Nakamura H., Arakawa K., Itakura H., Kitabatake A., Goto Y., Toyota T. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1155–1163.Ridker P. M., Danielson E., Fonseca F. A. H. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // NEJM. – 2008. – Vol. 359. – P. 2195–2207.Ridker P. M., Danielson E., Fonseca F. A. H., Genest J., Gotto A. M., Kastelein J. J. P. et al. Rosuvastatin to prevent vas cular events in men and women with elevated C-reactive protein. NEJM. 2008;359:2195–2207.Shepherd J., Cobbe S. M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia // NEJM. – 1995. – Vol. 333. – P. 1301–1307.Shepherd J., Cobbe S. M., Ford I., Isles C. G., Lorimer A. R., Macfarlane P. W. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercho les terolemia. NEJM. 1995; 333:1301–1307.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.