uzspbgmuУчёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. ПавловаThe Scientific Notes of the Pavlov University1607-41812541-8807Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1607-4181-2018-25-1-35-44uzspbgmu-444Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫORIGINAL PAPERSФАРМАКОЭКОНОМИКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ СТЕРОИД-РЕФРАКТЕРНОЙ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»: АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ В ОДНОЦЕНТРОВОМ ИССЛЕДОВАНИИPHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF DIFFERENT METHODS FOR THE TREATMENT OF STEROID-REFRACTORY GRAFT-VERUS-HOST DISEASE: SINGLE-CENTER STUDYhttps://orcid.org/0000-0002-4332-0114МоисеевИ. С.MoiseevI. S.

Зам директора по науке НИИ ДОГиТ

moisiv@mail.ruГаланкинТ. Л.GalankinT. L.

Заведующий лабораторией фармакоэпидемиологии

galankint@gmail.comДоценкоА. А.DotsenkoA. A.

студентка 5 курса лечебного факультета

annetta.dots@yandex.ruБурминаЕ. А.BurminaE. A.

клинический ординатор

katerina.burmina@gmail.comФедюковаЮ. Г.FedukovaY. G.

врач-гематолог

vig1982@inbox.ruДарскаяЕ. И.DarskayaE. I.

Заведующая ОТКМ для взрослых

edarskaya@mail.ruКозловА. В.KozlovA. V.

Старший научный сотрудник НИИ ДОГиТ

kozlovandrew@list.ruБыковаТ. А.BikovaT. A.

Заведующая отделением трансплантации костного мозга при орфанных заболеваниях

dr.bykova@mail.ruЗубаровскаяЛ. С.ZubarovskayaL. S.

Руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для детей НИИ ДОГиТ

zubarovskaya_ls@mail.ruАфанасьевБ. В.AfanasyevB. V.

Директор НИИ ДОГиТ

bmt-director@1spbgmu.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-ПетербургРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Pavlov First Saint Petersburg State Medical University» St. PetersburgRussian Federation2018300320182513544Copyright © Моисеев И.С., Галанкин Т.Л., Доценко А.А., Бурмина Е.А., Федюкова Ю.Г., Дарская Е.И., Козлов А.В., Быкова Т.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В., 20182018Моисеев И.С., Галанкин Т.Л., Доценко А.А., Бурмина Е.А., Федюкова Ю.Г., Дарская Е.И., Козлов А.В., Быкова Т.А., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В.Moiseev I.S., Galankin T.L., Dotsenko A.A., Burmina E.A., Fedukova Y.G., Darskaya E.I., Kozlov A.V., Bikova T.A., Zubarovskaya L.S., Afanasyev B.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sci-notes.ru/jour/article/view/444

Введение. Стероид-рефрактерная реакция «трансплантат против хозяина» (срРТПХ) – одно самых тяжелых и жизнеугрожающих осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. На сегодняшний день нет стандартов лечения этого осложнения, кроме того, в РФ отсутствуют данные о фармакоэкономике различных методов. Цель – сравнение эффективности и стоимости лечения острой и хронической срРТПХ, а также при использовании различных подходов в терапии. Материал и методы. В исследование включены 12 пациентов, получавших терапию Руксолитинибом по поводу срРТПХ, и 24 пациента сопоставимого исторического контроля, получивших Этанерцепт по поводу острой срРТПХ и экстракорпоральный фотоферез по поводу хронической. Результаты исследования. Выявлено, что 6 месяцев терапии острой РТПХ связаны с достоверно более высокими затратами, чем лечение хронической (4,138±2,672 против 1,862±1,122 тыс. р., р=0,004). Основными факторами, повышавшими стоимость лечения, были осложнения, связанные с развитием бактериальных инфекций (р=0,022), оппортунистических вирусных инфекций (р<0,001), тяжесть РТПХ на момент начала лечения (р=0,013) и наличие поражения желудочно-кишечного тракта (р=0,006). В исследовании не было получено различий между Руксолити- нибом и историческим контролем в годичной выживаемости без неудач лечения как для острой (50 и 67 %, р=0,9), так и для хронической РТПХ (87,5 и 87,5 %, р=1,0) соответственно, однако общий ответ в группе Руксолитиниба на- ступал раньше (100 против 71 %, р=0,035, в анализе через 28 дней и 12 недель лечения острой и хронической срРТПХ соответственно). Отмечено повышение стоимости 6 месяцев терапии в группе Руксолитиниба в среднем на 1534 тыс. р. при острой РТПХ и 541 тыс. р. при хронической РТПХ, что, однако, может быть связано с бóльшим количеством предшествующих линий терапии. Выводы. Выявлено, что лечение острой срРТПХ требует существенно бóльших экономических затрат, чем хрони- ческой. Размер выборки в данном исследовании не позволяет делать выводы об эффективности различных методов лечения. Требуются дальнейшие исследования для определения оптимального варианта терапии срРТПХ. Ключевые слова: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, реакция «трансплантат против хозяина», стероид-резистентность, фармакоэкономика>< 0,001), тяжесть РТПХ на момент начала лечения (р=0,013) и наличие поражения желудочно-кишечного тракта (р=0,006). В исследовании не было получено различий между Руксолитинибом и историческим контролем в годичной выживаемости без неудач лечения как для острой (50 и 67 %, р=0,9), так и для хронической РТПХ (87,5 и 87,5 %, р=1,0) соответственно, однако общий ответ в группе Руксолитиниба наступал раньше (100 против 71 %, р=0,035, в анализе через 28 дней и 12 недель лечения острой и хронической срРТПХ соответственно). Отмечено повышение стоимости 6 месяцев терапии в группе Руксолитиниба в среднем на 1534 тыс. р. при острой РТПХ и 541 тыс. р. при хронической РТПХ, что, однако, может быть связано с бóльшим количеством предшествующих линий терапии. Выводы. Выявлено, что лечение острой срРТПХ требует существенно бóльших экономических затрат, чем хронической. Размер выборки в данном исследовании не позволяет делать выводы об эффективности различных методов лечения. Требуются дальнейшие исследования для определения оптимального варианта терапии срРТПХ.

Introduction. Steroid-refractory graft-versus-host disease (srGVHD) is one of the most severe and life-threatening complications of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Currently, there is no standard treatment for this complication. In addition, there is no data on the pharmacoeconomics of various methods in the Russian Federation. The objective is to compare the effectiveness and cost of treatment of acute and chronic srGVHD, as well as the use of different approaches in therapy. Material and methods. We have conducted a pilot study in 12 srGVHD patients treated with ruxolitinib and in 24 patients of wellmatched historical control, who treated with etanercept for the acute srGVHD and with extracorporeal photopheresis for chronic srGVHD. Results. The 6-month therapy of acute GVHD was associated with significantly higher cost than therapy of chronic GVHD (4.138±2.672 vs 1.862±1.122 thd. rub., р=0.004). The major factors driving up the costs were bacterial infections (р=0.022), opportunistic viral infections (р<0.001), severity of GVHD at the start of a therapy (р=0.013) and GI involvement (р=0.006). There was no difference in 1-year failure-free survival in acute (50 % vs 67 %, р=0.9) and chronic GVHD (87.5 % vs 87.5 %, р=1.0) between ruxolitinib and the control group, although the overall response was faster in ruxolitinib group (100 % vs 71 %, р=0.035, when assessed at 28 days in acute and 12 weeks in chronic srGVHD). The mean 6-month overall costs in the ruxolitinib were higher compared to the control group (1534 thd. rub. higher for acute and 541 thd. rub. higher for chronic GVHD), however this might be attributed to higher number of previous lines in the ruxolitinib group. Conclusions. It is revealed that the treatment of acute srGVHD requires significantly higher economic costs than chronic srGVHD. The power of this study does not allow to draw conclusions regarding the efficacy of different methods. Further studies are required to determine the optimal therapy of srGVHD.

аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокреакция «трансплантат против хозяина»стероид-резистентностьфармакоэкономикаallogeneic hematopoietic stem cell transplantationgraft-versus-host diseasesteroid-refractorypharmacoeconomicsReferencesСавченко В. Г., Любимова Л. С., Паровичникова Е. Н. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта) // Терапевт. арх. – 2007. – Т. 79. – № 1. – С. 30.Savchenko V.G.., Lubimova L.S., Parovichnikova E.N. et al. Transplantations of allogenic and autologous hemopoietic stem cells in acute leukemia (results of 20-year experience. Ter Arkh. 2007;79(7):30-5.Appelbaum. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation / Stephen J. Forman, Robert S. Negrin, Joseph H. Antin, R. Frederick. – 5th ed. – N.-Y.: Wiley, 2016.Stephen J. Forman, Robert S. Negrin, Joseph H. Antin, Frederick R. Appelbaum. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, Fifth Edition. 2016. Wiley, NY, USA.Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M. et al. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia // Bone Marrow Transplant. – 2016. – № 51 (5). – Р. 668–674.Maschan M, Shelikhova L, Ilushina M et al. TCR-alpha/ beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2016 May;51(5):668-74.Moiseev I. S., Pirogova O. V., Alyanski A. L. et al. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis in Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus, and Mycophenolate Mofetil // Biol. Blood Marrow Transplant. – 2016. – № 22 (6). – Р. 1037–1042.Moiseev IS, Pirogova OV, Alyanski AL et al. Graftversus-Host Disease Prophylaxis in Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus, and Mycophenolate Mofetil. Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Jun;22(6):1037-42.Saliba R. M., Couriel D. R., Giralt S. et al. Prognostic value of response after upfront therapy for acute GVHD // Bone Marrow Transplant. – 2012. – № 47 (1). – Р. 125–131.Saliba RM, Couriel DR, Giralt S et al. Prognostic value of response after upfront therapy for acute GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012 Jan;47(1):125-31.Koc S., Leisenring W., Flowers M. E. et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone // Blood. – 2002. – № 100 (1). – Р. 48–51.Koc S, Leisenring W, Flowers ME et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood. 2002 Jul 1;100(1):48-51.Martin P. J., Rizzo J. D., Wingard J. R. et al. First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. – 2012. – № 18 (8). – Р. 1150–1163.Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR et al. First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Aug;18(8):1150-63.Khera N., Zeliadt S. B., Lee S. J. Economics of he-matopoietic cell transplantation // Blood. – 2012. – № 120 (8). – Р. 1545–1551.Khera N, Zeliadt SB, Lee SJ. Economics of hematopoietic cell transplantation. Blood. 2012 Aug 23;120(8):1545-51.Passweg J. R., Baldomero H., Bader P. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually // Bone Marrow Transplant. – 2016. – № 51 (6). – Р. 786–792.Passweg JR, Baldomero H, Bader P et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40000 transplants annually. Bone Marrow Transplant. 2016 Jun;51(6):786-92.Ruutu T., Gratwohl A., de Witte T. et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice // Bone Marrow Transplant. – 2014. – № 49 (2). – Р. 168–173.Ruutu T, Gratwohl A, de Witte T et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014 Feb;49(2):168-73.Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P. et al. Consensus Conference on Acute GVHD Grading // Bone Marrow Transplant. – 1995. – № 15. – Р. 825–828.Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995;15:825–828.Filipovich A. H., Weisdorf D., Pavletic S. et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report // Biol. Blood Marrow Transplant. – 2005. – № 11. – Р. 945–956.Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11:945–956.MacMillan M. L., DeFor T. E., Weisdorf D. J. The best endpoint for acute GVHD treatment trials // Blood. – 2010. – № 115 (26). – Р. 5412–5417.MacMillan ML, DeFor TE, Weisdorf DJ. The best endpoint for acute GVHD treatment trials. Blood. 2010 Jul 1;115(26):5412-7.Lee S. J., Wolff D., Kitko C. et al. Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response Criteria Working Group report // Biol. Blood Marrow Transplant. – 2015. – № 21 (6). – Р. 984–999.Lee SJ, Wolff D, Kitko C et al. Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):984-99.Прикладная фармакоэкономика / под ред. В. И. Пет-рова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – С. 14–25.Prikladnaya pharmacologia. Under edition of V.I. Petrov. 2007; GOETAR-Media, p 14-25., Moscow.Омельяновский В. В., Авксентьева М. В., Сура М. В. и др. Методические рекомендации по оценки сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. – М., 2016.Metodicheskie recomendatcii po otcenke sravnitelnoi klinicheskoi effectivnosti I bezopasnosti lekarstvennogo preparata. / Omelyanovskii VV, Avksent’ieva MV, Sura MV, Hachataryan GR, Fedyaeva VK. 2016; Moscow.Hang Lee. Foundations of applied statistical methods. – Boston, MA: Springer, 2014.Hang Lee. Foundations of applied statistical methods. Springer, Boston, MA, USA, 2014.Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 г. № 871 (ред. от 12.06.2017) «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».Bil of the government No 28.08.2014 N 871 (ed. from 12.06.2017) «Ob utvergdenii pravil formirovaniya perechnei lekarstvennih preparatov dlya medicinskogo premineniya I minimalnogo assortimenta lekarstvennih preparatov, neobhodimih dlya okazaniya pervoi pomoschi».Griffiths R. I., Bass E. B., Powe N. R. et al. Factors influencing third party payer costs for allogeneic BMT // Bone Marrow Transplant. – 1993. – № 12 (1). – Р. 43–48.Griffiths RI, Bass EB, Powe NR et al. Factors influencing third party payer costs for allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant. 1993 Jul;12(1):43-8.Predicting costs of stem-cell transplantation / S. J. Lee, N. Klar, J. C.Weeks, J. H. Antin // J. Clin. Oncol. – 2000. – № 18 (1). – Р. 64–71.Lee SJ, Klar N, Weeks JC, Antin JH. Predicting costs of stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2000;18(1):64-71.Khera N., Emmert A., Storer B. E. et al. Costs of allogeneic hematopoietic cell transplantation using reduced intensity conditioning regimens // Oncologist. – 2014. – № 19 (6). – Р. 639–644.Khera N, Emmert A, Storer BE et al. Costs of allogeneic hematopoietic cell transplantation using reduced intensity conditioning regimens. Oncologist. 2014 Jun;19(6):639-44.Zeiser R., Burchert A., Lengerke C. et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey // Leukemia. – 2015. – № 29 (10). – Р. 2062–2068.Zeiser R, Burchert A, Lengerke C et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia. 2015 Oct;29(10):2062-8.Malagola M., Cancelli V., Skert C. et al. Extracorporeal Photopheresis for Treatment of Acute and Chronic Graft Versus Host Disease: An Italian Multicentric Retrospective Analysis on 94 Patients on Behalf of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo // Transplantation. – 2016. – № 100 (12). – Р. e147–e155.Malagola M, Cancelli V, Skert C et al. Extracorporeal Photopheresis for Treatment of Acute and Chronic Graft Versus Host Disease: An Italian Multicentric Retrospective Analysis on 94 Patients on Behalf of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo. Transplantation. 2016 Dec;100(12):e147- e155.URL: Clinicaltrials.gov (дата обращения 27.12.2017).Clinicaltrials.gov, as of 27.12.2017

The authors declare that there are no conflicts of interest present.