uzspbgmuУчёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. ПавловаThe Scientific Notes of the Pavlov University1607-41812541-8807Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1607-4181-2025-32-1-52-58uzspbgmu-1129Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫORIGINAL PAPERSМутации в генах лизосомных болезней накопления как фактор риска развития болезни ПаркинсонаMutations in the genes of lysosomal storage diseases as a risk factor for the development of Parkinson’s diseasehttps://orcid.org/0000-0002-3249-7889ЕмельяновА. К.EmelianovA. K.

Емельянов Антон Константинович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека отдела молекулярной и радиационной биофизики; старший научный сотрудник лаборатории медицинской генетики отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий

188300, Ленинградская обл., г. Гатчина, мкр. Орлова роща, д. 1

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Emelianov Anton K., Cand. of Sci. (Biol.), Senior Research Fellow of the Laboratory of Human Molecular Genetics of the Department of Molecular and Radiation Biophysics; Senior Research Fellow of the Laboratory of Medical Genetics of the Department of Molecular Genetic and Nanobiological Technologies

1, mkr. Orlova roshcha, Gatchina, Leningradskaya Oblast, 188300

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

e_anton_gen@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4027-8686БелецкаяМ. В.BeletskayaM. V.

Белецкая Мария Вадимовна, аспирант кафедры неврологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Beletskaya Mariia V., Postgraduate Student of the Department of Neurology

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

beletskaya.maria1989@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3407-5716СенкевичК. А.SenkevichK. A.

Сенкевич Константин Алексеевич, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории медицинской генетики отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Senkevich Konstantin A., Cand. of Sci. (Med.), Junior Research Fellow of the Laboratory of Medical Genetics of the Department of Molecular Genetic and Nanobiological Technologies

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

senkkon@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0007-2824-5762ЛавриноваА. О.LavrinovaA. O.

Лавринова Анна Олеговна, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека отдела молекулярной и радиационной биофизики

188300, Ленинградская обл., г. Гатчина, мкр. Орлова роща, д. 1

Lavrinova Anna O., Junior Research Fellow of the Laboratory of Human Molecular Genetics of the Department of Molecular and Radiation Biophysics

1, mkr. Orlova roshcha, Gatchina, Leningradskaya Oblast, 188300

lavrinova.anna@gmail.comТюринА. А.TyurinA. A.

Тюрин Александр Андреевич, студент

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

 Tyurin Aleksandr A., Student

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

sashater.turin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6433-542XМилюхинаИ. В.MiliukhinaI. V.

Милюхина Ирина Валентиновна, кандидат медицинских наук, зав. отделением неврологии № 2, руководитель Научно-клинического центра нейродегенеративных заболеваний и ботулинотерапии

197022, Санкт-Петербург, улица Академика Павлова, д. 12А

Miliukhina Irina V., Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Neurology № 2, Head of the Scientific and Clinical Center for Neurodegenerative Diseases and Botulinum Therapy

12a, Academician Pavlov str., Saint Petersburg, 197022

milyukhinaiv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1661-7753ТимофееваА. А.TimofeevaA. A.

Тимофеева Алла Аркадьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, руководитель центра по лечению экстрапирамидных заболеваний

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Timofeeva Alla A., Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Neurology, Head of the Center for the Treatment of Extrapyramidal Diseases

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

timmma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9828-2509АмелинА. В.AmelinA. V.

Амелин Александр Витальевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела общей неврологии НИИ Неврологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Amelin Aleksandr V., Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of General Neurology, Research Institute of Neurology

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

avamelin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7431-6014ПчелинаС. Н.PchelinaS. N.

Пчелина Софья Николаевна, доктор биологических наук, зав. лабораторией молекулярной генетики человека отдела молекулярной и радиационной биофизики; зав. отделом молекулярно-генетических и нанобиологических технологи

188300, Ленинградская обл., г. Гатчина, мкр. Орлова роща, д. 1

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Pchelina Sofia N., Dr. of Sci. (Biol.), Head of the Laboratory of Human Molecular Genetics of the Department of Molecular and Radiation Biophysics; Head of the Department of Molecular Genetic and Nanobiological Technologies

1, mkr. Orlova roshcha, Gatchina, Leningradskaya Oblast, 188300

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

sopchelina@hotmail.comПетербургский институт ядерной физики им. Б. П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. ПавловаРоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B. P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»; Pavlov UniversityRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. ПавловаРоссияPavlov UniversityRussian FederationПетербургский институт ядерной физики им. Б. П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»РоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B. P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»Russian FederationИнститут мозга человека им. Н. П. Бехтеревой РАНРоссияN. P. Bechtereva Institute of the Human Brain of the Russian Academy of Sciences (IHB RAS)Russian Federation2025070620253215258Copyright © Емельянов А.К., Белецкая М.В., Сенкевич К.А., Лавринова А.О., Тюрин А.А., Милюхина И.В., Тимофеева А.А., Амелин А.В., Пчелина С.Н., 20252025Емельянов А.К., Белецкая М.В., Сенкевич К.А., Лавринова А.О., Тюрин А.А., Милюхина И.В., Тимофеева А.А., Амелин А.В., Пчелина С.Н.Emelianov A.K., Beletskaya M.V., Senkevich K.A., Lavrinova A.O., Tyurin A.A., Miliukhina I.V., Timofeeva A.A., Amelin A.V., Pchelina S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sci-notes.ru/jour/article/view/1129

Введение. Ключевую роль в патогенезе болезни Паркинсона (БП) играет накопление нейротоксичных форм белка альфа-синуклеина в тканях головного мозга. При этом дисфункция лизосом рассматривается как одна из возможных причин накопления альфа-синуклеина в клетках. Обсуждается общность патогенеза БП и лизосомных болезней накопления (ЛБН). Мутации в двух генах GBA1 и SMPD1, приводящих к развитию болезни Гоше и Нимана-Пика типа А/В, соответственно, ассоциированы с высоким риском развития БП. Вклад редких вариантов в других генах ЛБН обсуждается.Целью настоящего исследования оценка ассоциации редких вариантов генов лизосомных болезней накопления с болезнью Паркинсона в Северо-Западном регионе России.Методы и материалы. Был проведен анализ данных, полученных в результате массового параллельного секвенирования 44 генов, ассоциированных с лизосомными болезнями накопления, у 496 пациентов с БП и 401 индивидуума контрольной группы.Результаты. В результате проведенного исследования среди пациентов с БП выявлена статистически значимая разница в частоте встречаемости патогенных и вероятно патогенных вариантов генов ЛБН по сравнению с группой контроля (р<0,05). Выявлена ассоциация патогенных и условно патогенных редких вариантов генов ARSA и SGSH с повышенным риском развития БП.Заключение. Полученные данные подтверждают роль редких вариантов генов ЛБН в патогенезе БП.

Introduction. The accumulation of neurotoxic forms of alpha-synuclein protein in brain tissues plays a key role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD). In this case, lysosome dysfunction is considered as one of the possible causes of alpha-synuclein accumulation in cells. The commonality of the pathogenesis of PD and lysosomal storage diseases (LSD) is discussed. Mutations in two genes, GBA1 and SMPD1, leading to the development of Gaucher and Niemann-Pick А/В diseases, respectively, are associated with a high risk of PD development. The contribution of rare variants in other LSD genes is discussed.The objective of this study was to assess the association of rare gene variants of lysosomal storage diseases and Parkinson’s disease in the North-Western region of Russia.Methods and materials. An analysis of data obtained as a result of massive parallel sequencing of 44 genes associated with lysosomal storage diseases was carried out in 496 patients with PD and 401 individuals in the control group.Results.The study revealed a statistically significant difference in the frequency of occurrence of pathogenic and likely pathogenic variants of the LSD genes among patients with PD compared to the control group (p<0.05). An association of pathogenic and opportunistic rare variants of the ARSA and SGSH genes with an increased risk of PD development was revealed.Conclusion. The obtained data confirm the role of rare variants of the LSD genes in PD pathogenesis.

болезнь Паркинсонамассовое параллельное секвенированиелизосомные болезни накопленияварианты геновParkinson’s diseasemassively parallel sequencinglysosomal storage diseasesgene variantsРабота поддержана грантом РНФ № 24-25-00397.The work was supported by RGNF grant № 24-25-00397.ReferencesLee A., Gilbert R. M. Epidemiology of Parkinson Disease // Neurol Clin. – 2016. – Vol. 34, № 4. – P. 955–65.Lee A., Gilbert R. M. Epidemiology of Parkinson Disease // Neurol Clin. 2016;34(4):955–65.Dickson D. W., Braak H., Duda J. E. et al. Neuropathological assessment of Parkinson’s disease: refining the diagnostic criteria // Lancet Neurol. – 2009. – Vol. 8, № 12. – P. 1150–7.Dickson D. W., Braak H., Duda J. E. et al. Neuropathological assessment of Parkinson’s disease: refining the diagnostic criteria // Lancet Neurol. 2009;8(12):1150–7.Левин О. С., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона. Издательство МЕДпресс-информ. – 2017. – Т. 1, № 1. – С. 1–384.Левин О. С., Федорова Н. В. Болезнь Паркинсона. Издательство МЕДпресс-информ. 2017;1(1):1–384.Bieri G., Gitler A. D., Brahic M. Internalization, axonal transport and release of fibrillar forms of alpha-synuclein // Neurobiol Dis. – 2018. – Vol. 109, Pt B. – P. 219–25.Bieri G., Gitler A. D., Brahic M. Internalization, axonal transport and release of fibrillar forms of alpha-synuclein // Neurobiol Dis. 2018;109(Pt B):219–25.Schwarzman A. L., Senkevich K. A., Emelyanov A. K., Pchelina S. N. Prion Properties of Alpha-Synuclein // Mol Biol (Mosk). – 2019. – Vol. 53, № 3. – P. 380–7.Schwarzman A. L., Senkevich K. A., Emelyanov A. K., Pchelina S. N. Prion Properties of Alpha-Synuclein // Mol Biol (Mosk). 2019;53(3):380–7.Danzer K. M., Krebs S. K., Wolff M. et al. Seeding induced by alpha-synuclein oligomers provides evidence for spreading of alpha-synuclein pathology // J Neurochem. – 2009. – Vol. 111, № 1. – P. 192–203.Danzer K. M., Krebs S. K., Wolff M. et al. Seeding induced by alpha-synuclein oligomers provides evidence for spreading of alpha-synuclein pathology // J Neurochem. 2009;111(1):192–203.Day J. O., Mullin S. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice // Genes. – 2021. – Vol. 12. – P. 1006.Day J. O., Mullin S. The Genetics of Parkinson’s Disease and Implications for Clinical Practice // Genes. 2021;12:1006.Emelyanov A. K., Usenko T. S., Tesson C. et al. Mutation analysis of Parkinson’s disease genes in a Russian data set // Neurobiol Aging. – 2018. – Vol. 71. – P. 267.e7–267.e10.Emelyanov A. K., Usenko T. S., Tesson C. et al. Mutation analysis of Parkinson’s disease genes in a Russian data set // Neurobiol Aging. 2018;71:267.e7–267.e10.Пчелина С. Н., Иванова О. Н., Емельянов А. К., Якимовский А. Ф. Клиническое течение LRRK2-ассоциированной болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им С. С. Корсакова. – 2011. – Vol. 111, № 12. – P. 56–62.Pchelina S. N., Ivanova O. N., Emel’ianov A. K., Iakimovskiĭ A. F. Clinical features of LRRK2-associated Parkinson’s disease // S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2011;111(12):56–62. (In Russ.).Lesage S., Anheim M., Condroyer C. et al. Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson’s disease // Hum Mol Genet. – 2011. – Vol. 20, № 1. – P. 202–10.Lesage S., Anheim M., Condroyer C. et al. Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson’s disease // Hum Mol Genet. 2011;20(1):202–10.Balestrino R., Schapira A. H. V. Parkinson disease // Eur J Neurol. – 2020. – Vol. 27, № 1. – P. 27–42.Balestrino R., Schapira A. H. V. Parkinson disease // Eur J Neurol. 2020;27(1):27–42.Hertz E., Chen Y., Sidransky E. Gaucher disease provides a unique window into Parkinson disease pathogenesis // Nat Rev Neurol. – 2024. – Vol. 20, № 9. – P. 526–40.Hertz E., Chen Y., Sidransky E. Gaucher disease provides a unique window into Parkinson disease pathogenesis // Nat Rev Neurol. 2024;20(9):526–40.Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G. et al. Oligomeric α-synuclein and glucocerebrosidase activity levels in GBA-associated Parkinson’s disease // Neurosci Lett. – 2017. – Vol. 636.Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G. et al. Oligomeric α-synuclein and glucocerebrosidase activity levels in GBA-associated Parkinson’s disease // Neurosci Lett. 2017;636.Nuzhnyi E., Emelyanov A., Boukina T. et al. Plasma oligomeric alpha-synuclein is associated with glucocerebrosidase activity in Gaucher disease // Mov Disord. – 2015. – Vol. 30, № 7. – P. 989–91.Nuzhnyi E., Emelyanov A., Boukina T. et al. Plasma oligomeric alpha-synuclein is associated with glucocerebrosidase activity in Gaucher disease // Mov Disord. 2015;30(7):989–91.Pchelina S. N., Nuzhnyi E. P., Emelyanov A. K. et al. Increased plasma oligomeric alpha-synuclein in patients with lysosomal storage diseases // Neurosci Lett. – 2014. – Vol. 583. – P. 188–93.Pchelina S. N., Nuzhnyi E. P., Emelyanov A. K. et al. Increased plasma oligomeric alpha-synuclein in patients with lysosomal storage diseases // Neurosci Lett. 2014;583: 188–93.Senkevich K., Gan-Or Z. Autophagy lysosomal pathway dysfunction in Parkinson’s disease; evidence from human genetics // Parkinsonism Relat Disord. – 2020. – Vol. 73. – P. 60–71.Senkevich K., Gan-Or Z. Autophagy lysosomal pathway dysfunction in Parkinson’s disease; evidence from human genetics // Parkinsonism Relat Disord. 2020;73:60–71.Robak L. A., Jansen I. E., Rooij J. van et al. Excessive burden of lysosomal storage disorder gene variants in Parkinson’s disease // Brain. – 2017. – Vol. 140, № 12. – P. 3191–203.Robak L. A., Jansen I. E., Rooij J. van et al. Excessive burden of lysosomal storage disorder gene variants in Parkinson’s disease // Brain. 2017;140(12):3191–203.Zhao Y. W., Pan H. X., Liu Z. et al. The Association Between Lysosomal Storage Disorder Genes and Parkinson’s Disease: A Large Cohort Study in Chinese Mainland Population // Front Aging Neurosci. – 2021. – Vol. 13. – P. 749109.Zhao Y. W., Pan H. X., Liu Z. et al. The Association Between Lysosomal Storage Disorder Genes and Parkinson’s Disease: A Large Cohort Study in Chinese Mainland Population // Front Aging Neurosci. 2021;13:749109.Senkevich K., Beletskaia M., Dworkind A. et al. Association of Rare Variants in ARSA with Parkinson’s Disease // Mov Disord. – 2023. – Vol. 38, № 10. – P. 1806–12.Senkevich K., Beletskaia M., Dworkind A. et al. Association of Rare Variants in ARSA with Parkinson’s Disease // Mov Disord. 2023;38(10):1806–12.Senkevich K., Zorca C. E., Dworkind A. et al. GALC variants affect galactosylceramidase enzymatic activity and risk of Parkinson’s disease // Brain. – 2023. – Vol. 146, № 5. – P. 1859–72.Senkevich K., Zorca C. E., Dworkind A. et al. GALC variants affect galactosylceramidase enzymatic activity and risk of Parkinson’s disease // Brain. 2023;146(5):1859–72.Hughes A. J., Daniel S. E., Kilford L. et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1992. – Vol. 55, № 3. – P. 181.Hughes A. J., Daniel S. E., Kilford L. et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181.Postuma R. B., Berg D., Stern M. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease // Mov Disord. – 2015. – Vol. 30, № 12. – P. 1591–601.Postuma R. B., Berg D., Stern M. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease // Mov Disord. 2015;30(12):1591–601.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии: Молекулярное клонирование // Мир. – 1984. – № 1. – С. 479.Maniatis T., Fritsch E., Sambrook D. Methods of genetic engineering : Molecular cloning // World. 1984;(1):479. (In Russ.).Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. – 2010. – Vol. 38, № 16. – P. e164.Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. 2010; 38(16):e164.Kircher M., Witten D. M., Jain P. et al. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants // Nat Genet. – 2014. – Vol. 46, № 3. – P. 310–5.Kircher M., Witten D. M., Jain P. et al. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants // Nat Genet. 2014;46(3):310–5.Kopanos C., Tsiolkas V., Kouris A. et al. VarSome: the human genomic variant search engine. Bioinformatics. – 2019. – Vol. 35, № 11. – P. 1978–80.Kopanos C., Tsiolkas V., Kouris A. et al. VarSome: the human genomic variant search engine // Bioinformatics. 2019;35(11):1978–80.Lee S., Emond M. J., Bamshad M. J. et al. Optimal unified approach for rare-variant association testing with application to small-sample case-control whole-exome sequencing studies // Am J Hum Genet. – 2012. – Vol. 91, № 2. – P. 224–37.Lee S., Emond M. J., Bamshad M. J. et al. Optimal unified approach for rare-variant association testing with application to small-sample case-control whole-exome sequencing studies // Am J Hum Genet. 2012;91(2):224–37.Lee J. S., Kanai K., Suzuki M. et al. Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson’s disease, is an α-synuclein chaperone // Brain. – 2019. – Vol. 142, № 9. – P. 2845–59.Lee J. S., Kanai K., Suzuki M. et al. Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson’s disease, is an α-synuclein chaperone // Brain. 2019;142(9):2845–59.Makarious M. B., Lake J., Pitz V. et al. Large-scale rare variant burden testing in Parkinson’s disease // Brain. – 2023. – Vol. 146, № 11. – P. 4622–32.Makarious M. B., Lake J., Pitz V. et al. Large-scale rare variant burden testing in Parkinson’s disease // Brain. 2023;146(11):4622–32.Winder-Rhodes S. E., Garcia-Reitböck P., Ban M. et al. Genetic and pathological links between Parkinson’s disease and the lysosomal disorder Sanfilippo syndrome // Mov Disord. – 2012. – Vol. 27, № 2. – P. 312–5.Winder-Rhodes S. E., Garcia-Reitböck P., Ban M. et al. Genetic and pathological links between Parkinson’s disease and the lysosomal disorder Sanfilippo syndrome // Mov Disord. 2012;27(2):312–5.Beard H., Hassiotis S., Gai W. P. et al. Axonal dystrophy in the brain of mice with Sanfilippo syndrome // Exp Neurol. – 2017. – Vol. 295. – P. 243–55.Beard H., Hassiotis S., Gai W. P. et al. Axonal dystrophy in the brain of mice with Sanfilippo syndrome // Exp Neurol. 2017;295:243–55.Straniero L., Rimoldi V., Monfrini E. et al. Role of Lysosomal Gene Variants in Modulating GBA-Associated Parkinson’s Disease Risk // Mov Disord. – 2022. – Vol. 37, № 6. – P. 1202–10.Straniero L., Rimoldi V., Monfrini E. et al. Role of Lysosomal Gene Variants in Modulating GBA-Associated Parkinson’s Disease Risk // Mov Disord. 2022;37(6):1202–10.Keyzor I., Shohet S., Castelli J. et al. Therapeutic Role of Pharmacological Chaperones in Lysosomal Storage Disorders: A Review of the Evidence and Informed Approach to Reclassification // Biomolecules. – 2023. – Vol. 13, № 8. – P. 1227.Keyzor I., Shohet S., Castelli J. et al. Therapeutic Role of Pharmacological Chaperones in Lysosomal Storage Disorders: A Review of the Evidence and Informed Approach to Reclassification // Biomolecules. 2023;13(8):1227.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.