uzspbgmuУчёные записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. ПавловаThe Scientific Notes of the Pavlov University1607-41812541-8807Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University10.24884/1607-4181-2023-30-4-43-51uzspbgmu-1007Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫORIGINAL PAPERSАссоциация варианта p.I148m в гене PNPLA3 с тяжестью течения неалкогольной жировой болезни печени в различных клинических группахAssociation of the p.I148m polymorphism in the PNPLA3 gene with the severity of nonalcoholic fatty liver disease in various clinical groupshttps://orcid.org/0000-0001-8503-0759СидоренкоД. В.SidorenkoD. V.

Сидоренко Дарья Владимировна, врач-лабораторный генетик лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний, Научно-методический центр МЗ РФ по молекулярной медицине

Санкт-Петербург 

Sidorenko Darya V., Laboratory Geneticist of the Laboratory for the Diagnosis of Autoimmune Diseases, Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation for Molecular Medicine

Saint Petersburg

si-do-renko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9354-8790НазаровВ. Д.NazarovV. D.

Назаров Владимир Дмитриевич, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний, Научно-методический центр МЗ РФ по молекулярной медицине

Санкт-Петербург 

Nazarov Vladimir D., Cand. of Sci. (Med.), Junior Research Fellow of the Laboratory for the Diagnosis of Autoimmune Diseases, Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation for Molecular Medicine

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-4998-3699ЛапинС. В.LapinS. V.

Лапин Сергей Владимирович, кандидат медицинских наук, зав. лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний, Научно-методический центр МЗ РФ по молекулярной медицине

Санкт-Петербург 

Lapin Sergey V., Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory for the Diagnosis of Autoimmune Diseases, Scientific and Methodological Center of the Ministry of Health of the Russian Federation for Molecular Medicine

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-2079-0439ЭмануэльВ. Л.EmanuelV. L.

Эмануэль Владимир Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины

Санкт-Петербург 

Emanuel Vladimir L., Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Laboratory Diagnostics with a Course in Molecular Medicine

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-8821-6142РайхельсонК. Л.RaikhelsonK. L.

Райхельсон Карина Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии

Санкт-Петербург 

Raikhelson Karina L., Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Scientific, Clinical and Educational Center for Gastroenterology and Hepatology

Saint Petersburg

https://orcid.org/0000-0001-8159-9745ГомоноваВ. П.GomonovaV. P.

Гомонова Вероника Павловна, ассистент клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии 

Санкт-Петербург

Gomonova Veronika P., Assistant of the Clinical and Educational Center for Gastroenterology and Hepatology

Saint Petersburg 

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»St Petersburg University2023251220233044351Copyright © Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Райхельсон К.Л., Гомонова В.П., 20242024Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Райхельсон К.Л., Гомонова В.П.Sidorenko D.V., Nazarov V.D., Lapin S.V., Emanuel V.L., Raikhelson K.L., Gomonova V.P.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sci-notes.ru/jour/article/view/1007Введение

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени в большинстве случаев тесно ассоциирована с такими заболеваниями, как ожирение и сахарный диабет 2 типа, однако у ряда пациентов не наблюдается данной зависимости. В этом случае наибольшую ценность для прогноза течения заболевания приобретают наследственные факторы, такие как вариант p.I148M гена PNPLA3.

Цель – оценка ассоциации варианта p.I148M гена PNPLA3 с отягощенным течением НАЖБП у подгрупп пациентов с наличием и отсутствием сопутствующей метаболической патологии.

Методы и материалы

Методы и материалы. В исследуемую группу вошли 212 пациентов с НАЖБП, которым было проведено генотипирование p.I148M гена PNPLA3. Тяжесть заболевания оценивали в общей группе (группа П) и в подгруппах пациентов с отсутствием и наличием ожирения (подгруппы О– и О+ соответственно) и сахарного диабета 2 типа (подгруппы Д– и Д+). Тяжесть заболевания оценивалась по степени выраженности цитолитического синдрома (уровень АЛТ), стеатоза и фиброза печени (значение КПЗУ и жесткости печени по данным транзиентной эластометрии) внутри клинических подгрупп между носителями различных генотипов PNPLA3.

Результаты

Результаты. Более высокие значения АЛТ были обнаружены у гомозиготных носителей p.I148M по сравнению с референтным генотипом (CC/GG) в подгруппах П, Д–, Д+ и О– (p=0,012; p=0,012; p=0,028 и 0,042 соответственно), а также при сравнении общей группы носителей с референтным генотипом (CC/CG+GG) в подгруппах П и Д– (p=0,036 и p=0,015). Более выраженный стеатоз был обнаружен у гомозиготных носителей по сравнению с референтным генотипом (CC/GG) в группе П (p=0,017) и подгруппе О– (p=0,019). Более высокие значения жесткости печени были отмечены у измененного генотипа PNPLA3 при сравнении референтного (CC/CG) генотипа с гетерозиготами в группе П (p=0,027) и подгруппе Д– (p=0,006) и при сравнении референтного генотипа с общей группой носителей (CC/CG+GG) в подгруппе Д– (p=0,009).

Выводы

Выводы. Носительство p.I148M гена PNPLA3 у пациентов без метаболических нарушений (ожирение, сахарный диабет 2 типа) ассоциировано с формированием цитолитического синдрома, стеатоза и фиброза печени.

Introduction

Introduction. Non-alcoholic fatty liver disease in most cases is closely associated with diseases such as obesity and type 2 diabetes mellitus, however, this dependence is not observed in a number of patients. In this case, hereditary factors, such as the p.I148M polymorphism of the PNPLA3 gene, play the greatest role in the prognosis of the course of the disease.

The objective of the study was to evaluate the effect of the p.I148M polymorphism of the PNPLA3 gene on the course of NAFLD in subgroups of patients with and without concomitant metabolic pathology.

Methods and materials

Methods and materials. The study group included 212 patients with NAFLD who underwent p.I148M genotyping of the PNPLA3 gene. The severity of the disease was assessed in the general group (group P) and in subgroups of patients with the absence and presence of obesity (subgroups O– and O+, respectively) and type 2 diabetes mellitus (subgroups D– and D+). The severity of the disease was assessed by the severity of cytolytic syndrome (ALT level), hepatic steatosis and fibrosis (the value of CAP and liver stiffness according to transient elastometry) within clinical subgroups between carriers of different PNPLA3 genotypes.

Results

Results. Higher ALT levels were found in homozygous carriers of p.I148M compared with the reference genotype (CC/GG) in the subgroups P, D–, D+ and O– (p=0.012; p=0.012; p=0.028 and 0.042, respectively), as well as when comparing the general group of carriers with reference genotype (CC/CG+GG) in subgroups P and D– (p=0.036 and p=0.015). More severe steatosis was found in homozygous carriers compared to the reference genotype (CC/GG) in group P (p=0.017) and subgroup O– (p=0.019). Higher values of liver stiffness were noted in the modified PNPLA3 genotype when comparing the reference (CC/CG) genotype with heterozygotes in group P (p=0.027) and subgroup D– (p=0.006) and when comparing the reference genotype with the general carrier group (CC/CG+GG) in subgroup D– (p=0.009).

Conclusions

Conclusions. The carriage of p.I148M of the PNPLA3 gene in patients without metabolic disorders (obesity, type 2 diabetes mellitus) is associated with the formation of cytolytic syndrome, steatosis and liver fibrosis.

неалкогольная жировая болезнь печениНАЖБПген PNPLA3стеатоз печенифиброз печениnonalcoholic fatty liver diseaseNAFLDPNPLA3 geneliver steatosisliver fibrosisReferencesYounossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. – 2016. – Vol. 64. – P. 73–84. DOI: 10.1002/hep.28431.Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016;64:73–84. DOI: 10.1002/hep.28431.Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – Т. 26, № 2. – С. 24–42.Ivashkin V. T., Mayevskaya M. V., Pavlov C. S. et al. Diagnostics and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and the Russian gastroenterological association // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(2):24–42. (In Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42.European Association for the Study of the Liver (EASL) et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines forthe management of non-alcoholic fatty liver disease // Journal of hepatology. – 2016. – Vol. 64, № 6. – P. 1388–402. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.European Association for the Study of the Liver (EASL) et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // Journal of hepatology. 2016;64(6):1388–402. DOI:10.1016/j.jhep.2015.11.004.Воронина Л. П. Неалкогольный стеатогепатит в практике терапевта // Медицинские новости. – 2009. – № 4. – С. 26–29.Voronina L. P. Nonalcoholic steatohepatitis in the practice of a therapist // Medical News. 2009;(4):26–29. (In Russ.).Jichitu A., Bungau S., Stanescu A. M. A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular comorbidities: pathophysiological links, diagnosis, and therapeutic management // Diagnostics (Basel). – 2021. – Vol. 11, № 4. – P. 689. DOI:10.3390/dia.Jichitu A., Bungau S., Stanescu A. M. A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular comorbidities: pathophysiological links, diagnosis, and therapeutic management // Diagnostics (Basel). 2021;11(4):689. DOI: 10.3390/dia.Kaya E., Yilmaz Y. Metabolic-associated Fatty Liver Disease (MAFLD): a multi-systemic disease beyond the liver // Journal of clinical and translational hepatology. – 2022. – Vol. 10, № 2. – P. 329–338. DOI: 10.14218/JCTH.2021.00178.Kaya E., Y. Yusuf. Metabolic-associated Fatty Liver Disease (MAFLD): a multi-systemic disease beyond the liver // Journal of clinical and translational hepatology. 2022; 10(2):329–338. DOI: 10.14218/JCTH.2021.00178.Chrysavgis L., Ztriva E., Protopapas A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in lean subjects: Prognosis, outcomes and management // World journal of gastroenterology. – 2020. – Vol. 26, № 42. – P. 6514–6528. DOI: 10.3748/wjg.v26.i42.6514.Chrysavgis L., Ztriva E., Protopapas A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in lean subjects: Prognosis, outcomes and management // World J Gastroenterol. 2020;26(42):6514–6528. DOI: 10.3748/wjg.v26.i42.6514.Anstee Q. M., Darlay R., Cockell S. et al. Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort // Journal of hepatology. – 2020. – Vol. 73, № 3. – P. 505–515. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.003.Anstee Q. M., Darlay R., Cockell S. et al. Genome-wide association study of non-alcoholic fatty liver and steatohepatitis in a histologically characterised cohort // Journal of hepatology. 2020;73(3):505–515. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.003.Wang Y., Kory N., BasuRay S. et al. PNPLA3, CGI-58, and Inhibition of Hepatic Triglyceride Hydrolysis in Mice // Hepatology (Baltimore, Md.). – 2019. – Vol. 69, № 6. – P. 2427–2441. DOI: 10.1002/hep.30583.Wang Y., Kory N., BasuRay S. et al. PNPLA3, CGI-58, and Inhibition of Hepatic Triglyceride Hydrolysis in Mice // Hepatology (Baltimore, Md.). 2019;69(6):2427–2441. DOI: 10.1002/hep.30583.Bruschi F.V., Claudel T., Tardelli M. et al. The PNPLA3 I148M variant modulates the fibrogenic phenotype of human hepatic stellate cells // Hepatology. – 2017. – Vol. 65. – P. 1875–1890.Bruschi F. V., Claudel T., Tardelli M. et al. The PNPLA3 I148M variant modulates the fibrogenic phenotype of human hepatic stellate cells // Hepatology. 2017;65:1875–1890.Алгоритмы оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. – Вып. 8. – М., 2017. – 112 с.Algorithms for providing specialized care to patients with diabetes mellitus / eds by I. I. Dedov, M. V. Shestakova, A. Yu. Mayorov. 2017;Issue 8:112. (In Russ.).Xu R., Pan J., Zhou W. et al. Recent advances in lean NAFLD // Biomed Pharmacother. –2022. – Vol. 153. – P. 113331. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113331.Xu R., Pan J., Zhou W. et al. Recent advances in lean NAFLD // Biomed Pharmacother. 2022;153:113331. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113331.Barbitoff Y., Khmelkova D., Pomerantseva E. et al. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 6,096 exome samples // MedRxiv. – 2021. DOI: 10.1101/2021.11.02.21265801.Barbitoff Y. A., Khmelkova D. N., Pomerantseva E. A. et al. Expanding the Russian allele frequency reference via cross-laboratory data integration: insights from 6,096 exome samples // MedRxiv. 2021. DOI: 10.1101/2021.11.02.21265801.Romeo S., Kozlitina J., Xing C. et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease // Nat Genet. – 2008. – Vol. 40, № 12. – P. 1461–1465.Romeo S., Kozlitina J., Xing C. et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease // Nat Genet. 2008;40(12):1461–1465.Yuan X., Waterworth D., Perry J. R. et al. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes // Am J Hum Genet. – 2008. – Vol. 83. – P. 520–8. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.09.012.Yuan X., Waterworth D., Perry J. R. et al. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes // Am J Hum Genet. 2008;83:520–8. DOI: 10.1016/j.ajhg.2008.09.012.Kupcinskas J., Valantiene I., Varkalaite G. et al. PNPLA3 and RNF7 gene variants are associated with the risk of developing liver fibrosis and cirrhosis in an eastern european population // J Gastrointestin Liver Dis. – 2017. – Vol. 26. – P. 37–43. DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.261.pnp.Kupcinskas J., Valantiene I., Varkalaite G. et al. PNPLA3 and RNF7 gene variants are associated with the risk of developing liver fibrosis and cirrhosis in an eastern european population // J Gastrointestin Liver Dis. 2017;26:37–43. DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.261.pnp.Lin H., Wong G. L., Whatling C. et al. Association of genetic variations with NAFLD in lean individuals // Liver Int. – 2022. – Vol. 42, № 1. – P. 149–160. DOI: 10.1111/liv.15078.Lin H., Wong G. L., Whatling C. et al. Association of genetic variations with NAFLD in lean individuals // Liver Int. 2022;42(1):149–160. DOI: 10.1111/liv.15078.Valenti L., Al-Serri A., Daly A. K. et al. Homozygosity for the patatin like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. – 2010. – Vol. 51, № 4. – P. 1209–1217.Valenti L., Al-Serri A., Daly A. K. et al. Homozygosity for the patatin like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2010;51(4):1209–1217.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.